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文档简介

第45章 抗结核病药 Drugs Used for Tuberculosis,结核杆菌致慢 性传染性疾病,结核病历史与今天,惨痛的历史:古埃及木乃伊、长沙马王堆汉墓古尸的肺部发现结核钙化斑;古希腊和罗马帝国,结核病一度流行;17世纪的伦敦,结核病要为20%的死亡负责;19世纪的巴黎,比例约为30% ; 短暂的黄金年代:十九世纪中叶,卫生水平的提高及抗生素的出场 降低了结核的发病率: 并不乐观的今天:全世界有1/3的人被感染,受抗药菌株感染者可能达到5000万;每年新增病患者约800万1000万,死亡人数约200万300万;结核病患者有80%是青壮年,90%以上在中低收入国家;全球来看,每4秒钟有人感染、每10秒钟有人死于结核;一个结核病人如果未得到治疗,一年可能传染10到15个人。,结核病的传播途径-呼吸道,结核病的症状及危害,结核病难于控制的原因,分枝杆菌生长缓慢,甚至处于药物不敏感的休眠状态 细胞壁富含脂质,药物不易穿透 结核杆菌生活在巨噬细胞内,药物不易接近,常用抗结核病药,一线药物:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。 二线药物:氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、对氨水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素,异烟肼(Isoniazid, INH ) (雷米封,rimifon),目前治疗各种结核病的首选药 性质稳定,易溶于水 疗效高,毒性小,口服方便,价廉,抑制分枝杆菌细胞壁特有成分分枝菌酸(mycolic acid)的合成 Isoniazid选择性强,强大的抗结核杆菌的作用 易透入细胞内,对静止期细菌有抑制作用,对繁殖期细菌有杀菌作用 单用时结核杆菌易产生耐药性,但与其他抗结核药无交叉耐药性。,Isoniazid 抗菌特点及机制,各种类型结核病的首选药 单用于早期轻症肺结核或预防应用 常与其他抗结核药物合用,增强疗效,缩短疗程,防止或延缓耐药性产生 对脑膜炎和粟粒性结核需加大剂量,Isoniazid 临床应用,少,多与剂量有关 1.神经系统毒性 增加VB6排泄 周围神经炎:手脚麻木 同服维生素B6治疗及预防 CNS毒性:眩晕、失眠 用药过量 2.肝毒性 暂时性转氨酶升高 3.其他:过敏反应、血液系统毒性,Isoniazid 不良反应,广谱 结核杆菌、麻风杆菌和G+球菌、G-菌 机制 特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶,阻碍mRNA合成 对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响,利福平(rifampicin,甲哌力复霉素, rifampin ,RFP),利福平的抗菌作用之抗结核菌特点,对静止期和繁殖期细菌均有效 可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结核杆菌 其抗结核作用与异烟肼相近,而较链霉素强 在体外,可增强异烟肼和链霉素的抗结核杆菌作用,并延缓耐药性的产生 与其他抗结核病药之间无交叉耐药现象,rifampicin体内过程,口服吸收迅速而完全 吸收后广泛分布,包括脑脊液,并可渗入细胞内,结核空洞,痰液及胎儿体内 主要经肝代谢为脱乙酰基的利福平,此种代谢物仍保留部分抗菌活性 可诱导肝药酶,加快自身及其他药物的代谢 服药过程中,粪、尿、痰、唾液、汗液等均可染成桔红色,宜事先告诉服药者。,rifampicin临床应用,其他抗结核病药,治疗各种结核病及重症 预防脑膜炎双球菌病及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎 治疗麻风及耐药性金葡萄感染,Rifampicin 不良反应,多,但发生率不高 胃肠道刺激症状较常见 肝毒性,黄疸,在慢性肝病患者、酒精成瘾者、或与肝毒性药物如异烟肼合用易致严重肝损害。 过敏反应 感冒样症状常见于间断给药(每周2次以下)或每日剂量超过1.2g时,应避免此种方式,乙胺丁醇 ethambutol,口服吸收良好 抗结核杆菌作用较弱 对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性 单用也可产生耐药性,但较缓慢。主要与利福平或异烟肼等合用 不良反应一般很少,最重要的副作用为视神经炎,吡嗪酰胺,口服迅速吸收,广泛分布于全身 单用易产生耐药性。 不良反应多,主要为肝损害,肝功能不良者禁用。其他还可见高尿酸症、关节痛、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、发热等。 在多种药物短期(6个月)联合治疗结核病时已成为一种重要药物,链霉素streptomycin,为第一个临床有效的抗结核病药,体外杀菌,体内抑菌 穿透力差,不能进入活细胞,故作用较弱 单用可迅速产生耐药性,再加上本身毒性较大,需与其他药物合用,既避免产生耐药性,又提高疗效 一般联合应用三种药物(其中之一为链霉素)治疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜炎,二线药 竞争抑制二氢蝶酸合酶 抑菌 耐药性产生缓慢,联合用药作用增强,且延缓耐药性产生,对氨水杨酸(sodium aminosalicylate, PAS-Na),二、抗结核病药的应用原则,1.早期用药 2.联合用药 3.坚持全疗程规律用药 4.适宜的剂量,早期用药,早期结核多为浸润性,病灶血流量较大,药物容易进入病灶,而晚期常有纤维化、干酪化及厚壁空洞形成,药物不易接近结核杆菌 早期结核杆菌处于增殖期,对药物较敏感。 早期患者抵抗力较好,联合用药,原因:结核病对药物治疗反应缓慢;单用易产生耐药性;长期大剂量用药易产生毒性反应 意义:可提高疗效、缩短疗程、降低药物毒性、防止或延缓耐药性产生 策略: 必须强调采用二联、三联甚至四联用药 联合用药中,必须保证至少有两个药对结核杆菌敏感 一般以isoniazid 为基础,加其他个抗结核病药 对重症结核病如结核性脑膜炎、结核空洞、肾结核开始就应采用四个或更多抗结核病药合用,长期全程规律用药,理由:结核杆菌可处于对药物不敏感的静止状态,或处于药物不易接近的环境。 策略:强化治疗维持治疗 推荐方案: 1. 如无耐药现象,首先用异烟肼利福平吡嗪酰胺(乙胺丁醇)治疗3个月,然后用异烟肼和利福平治疗9个月。 2. 异烟肼、利福平及乙胺丁醇联合治疗9个月,第46章 抗真菌药,1.表浅部真菌感染 癣菌,主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高;治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药。,2.深部真菌感染,白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起,主要侵犯内脏器官和裸部组织,发病率虽低但危害性大,常可危及生命。深部真菌感染治疗药物主要为两性霉素B及咪唑类、三唑类抗真菌药等。,多烯类,咪唑类,两性霉素B,不良反应,临床应用,严重深部真菌病 的首选药,肾毒性、血 液系统毒性、,咪康唑 达克宁,药名,局部:皮肤粘 膜真菌感染,多,酮康唑,Po深浅真菌感染,胃肠反应、 肝毒性、内分泌紊乱,三唑类,氟康唑,不良反应,临床应用,ADIS患者脑膜炎首选,轻度消化道反应、头痛肝功能异常,特比 萘芬,药名,体、股、手足癣病 深部真菌病+两性霉素B唑类,轻度消化道 反应、头痛、 偶有肝损害,丙烯 胺类,念珠菌和隐 球菌病,多与 两性霉素B合用,肝毒性、胃肠 反应、皮疹、 白细胞减少,氟胞 嘧啶,伊曲康唑,罕见真菌的首选,两性霉素B amphotericin B,多烯类全身抗真菌药,由链霉菌属的需氧型放线菌(streptomyces nodosus)培养液中提取而得。国产庐山霉素含相同成分。,【药动学】,口服及肌注均难吸收,一次静脉滴注,有效浓度可维持24小时以上,蛋白结合率大于90%,不易进入血脑屏障,血浆t1/2约24h,消除缓慢。给药量的3%5%在24h内以原形经尿排泄。7日内排出40%,停药2个月尿中仍可检出微量药物。,【抗菌作用与用途】,广谱抗真菌药,对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用,高浓度有杀菌作用,可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感染。 选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合,在细胞膜上形成孔道,增加细胞膜通透性,导致细胞内许多小分子物质外漏,造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇,故对细菌无作用。,【不良反应】,静脉滴注不良反应较多,主要为发热、寒颤,有时有呼吸困难,血压下降。 长期用药约80%以上患者可出现氮质血症,如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高,为剂量依赖性及一过性。 此外,还常见贫血,头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降,注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时,应注意心电图、肝肾功能及血象变化。,酮康唑 ketoconazole,咪唑类,为人工合成的广谱抗真菌药,对深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。 选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶,使细胞膜麦角固醇合成受阻,真菌细胞膜缺乏麦角固醇时,膜的流动性降低,从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功能,最终抑制真菌生长。,体内过程,口服吸收因人而异,由于其溶解要求酸性环境,同时服用H2受体阻断剂和抗酸药可降低其生物利用度,但饮食对血药峰浓度影响不大,血浆蛋白结合率约84%, t1/2为78h,且随剂量增加而延长。不易透过血脑屏障,但可有效到达角化细胞,阴道液浓度与血浆中相同。药物在肝脏灭活,并随胆汁和尿液排泄。,临床应用及不良反应,伊曲康唑对治疗非脑膜炎性组织胞浆菌病优于酮康唑。也用于不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病者,还可用于治疗口咽部、食管或阴道念珠菌病,以及甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。每天200mg耐受较好。 不良反应为恶心、呕吐,偶见肝毒性或皮疹而中断服药,大多数副作用可通过减少剂量而缓解。,氟康唑 fluconazole,广谱抗真菌药。抗菌谱与酮康唑相似。体外抗真菌作用不及酮康唑,但其体内抗真菌作用比酮康唑强1020倍。 口服吸收完全,生物利用度不受食物及胃液酸度的影响。90%由肾排出, t1/2为25h。氟康唑在阴道组织、唾液、皮肤和甲板可达杀菌浓度,脑脊液中浓度为血浆浓度的50%90%。,临床应用及不良反应,临床用于治疗念珠菌病(食管、口腔、阴道)。对多数真菌性脑膜炎可能为首选药。 氟康唑对荚膜组织胞浆菌病,皮炎芽生菌病、申克氏孢子丝菌病和癣病也有效,但疗效看来低于伊曲康唑。 对曲霉菌病无效,对毛霉菌病如象其他咪唑、三唑类一样无效。,(二)表浅部抗真菌药,灰黄霉素 griseofulvin 为浅表部抗真菌抗生素。抗菌谱窄。灰黄霉素脂溶性高,不溶于水。口服生物利用度低,将药物微粉化或进食脂肪餐可促进其吸收,易沉积于新生皮肤的角质层及毛发、指(趾)甲新生的角质部分,从而抵抗真菌的入侵,因此新长出的头发、指甲即无癣菌。染有真菌的角质蛋白代谢脱落后,即被新的正常的组织所取代。其大部分在肝内代谢为6-甲基灰黄霉素。血浆t1/2为24h。,灰黄霉素抗菌机制,灰黄霉素对各种皮肤癣菌如小孢子菌属、皮癣菌属和毛癣菌属等具有较强的抑制作用,而对细菌及其它真菌无效。灰黄霉素阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤体的形成,从而抑制真菌有丝分裂。,临床应用,临床主要用于治疗由上述真菌引起的皮肤、头发和指(趾)甲感染。治疗头癣有效率可达90%以上,复发者可再治。治疗体癣、股癣、迭瓦癣等均有良好疗效,但常复发,复发病例再治仍有效。对甲癣虽有效,但疗程长,约6个月1年,病人不易耐受。很高剂量的灰黄霉素对动物有致癌、致畸作用,故对局部一般性感染不应使用本药。灰黄霉素对皮下或深部真菌感染无效。,不良反应,一般不严重,约15%有头痛,其他如外周神经

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