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第六章 芳酸及其酯类药物分析,常见的芳酸及其酯类药物,水杨酸类,苯甲酸类,氯贝丁酯,其他芳酸类:,第一节、典型药物分类与理化性质 一、水杨酸类: 酸性:受取代基的影响。 二、 苯甲酸类: 苯甲酸钠、丙磺舒等,羧基直接与苯环相连。 三、 其他芳酸类: 氯贝丁酯、布洛芬,羧基通过其他基团与苯环相连,属于其他芳酸及其酯类,结构性质: 1、具有芳环、羧基及其它取代基团。 2、具有游离羧基呈酸性,可成盐或酯。 3、pka=36,酸性比盐酸、硫酸弱,比碳酸、苯酚强。 4、含共轭体系,在一定波长处有UV吸收。 5、均有红外吸收,第二节、鉴别试验 (一)与FeCl3 反应 1、水杨酸及其盐 反应条件:弱酸性(pH46) 反应现象:紫堇色,2、芳酸酯类(如阿司匹林):需加热水解后与FeCl3反应 方法:取本品0.1g 煮沸放冷 加水10ml 加FeCl3 1d,显紫堇色,苯甲酸与三氯化铁生成褐色沉淀 丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀,(二) 重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构,在酸性溶液中,与亚硝酸钠液进行重氮化反应,生成的重氮盐与碱性-萘酚偶合产生橙红色沉淀.,(三)水解反应:阿司匹林与碳酸钠试液反应 反应现象:水杨酸白色沉淀析出,并产生醋酸的臭气,氯贝丁酯与盐酸羟胺、三氯化铁反应生成紫色异羟肟酸铁盐。 五、分解产物的反应 苯甲酸盐-升华 含硫药物-与氢氧化钠、硝酸反应产生硫酸盐,或加热产生二氧化硫。 六、紫外吸收光谱 七、红外吸收光谱法,第三节、特殊杂质检查 (一) 阿司匹林(ASA)合成工艺:,(二)检查: 1、溶液的澄清度: (1)杂质来源:原料合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。 (2)检查原理:利用药物与杂质在溶解行为上的差异进行检查 (3)检查方法: 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45的碳酸钠试液10ml,2、 游离水杨酸(SA)-特殊杂质 (1)来源:生产过程乙酰化不完全(未反应SA) 贮存不当水解而产生的SA (2)检查原理:阿司匹林+硫酸铁铵 不反应 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较,不得更深。,对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚,离子对-HPLC法:,第四节、含量测定: 1、酸碱滴定法 (1)直接滴定法: 1):原理利用阿司匹林游离羧基的酸性,以标准碱滴定液直接滴定。 2)方法: 滴定液:NaOH(0.1mol/l) 溶剂:中性乙醇 指示液:酚酞,3)注意事项: A 采用中性乙醇做溶剂的目的: 易于溶解样品 防止本品水解 B 滴定过程中不断振摇目的:防止局部碱度过大而促使其水解。 C 采用酚酞作指示剂:本品是弱酸,用强碱滴定时,化学计量点偏碱性,故选用在碱性区域变色的酚酞。 水杨酸检查合格用此法,2、水解后剩余滴定法 酯结构在碱性溶液中水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热使药物水解,过量氢氧化钠用硫酸滴定液回滴。 注意空白,3、两步滴定法 (1)适用范围:阿司匹林片剂 采用本法原因:消除片剂中稳定剂干扰(枸橼酸或酒石酸) 消除水解产物干扰:阿司匹林片在贮存过程水解产生水杨酸和醋酸 (2)测定:第一步:中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 酒石酸等稳定剂、 SA、ASA均成为相应钠盐,第二步:水解 中和后供试品液 水浴加热 加定量过量NaOH(0.1mol/L) 第三步:测定 用H2SO4滴定液 (0.05mol/L)滴定剩余的碱。 滴定结果用空白试验校正 每1mL H2SO4滴定液 (0.05mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4,(3)含量计算: 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式通则为:标示量实际测得含量 100 标示量,片剂标示量 VTF平均片重 100 供试品重标示量 阿司匹林含量由水解时消耗的碱量计算 标示量(V0-V) C H2SO418.02/1000 W平 100 0.05 m 标示量 上式中: V0:空白试验消耗硫酸体积(ml) V:剩余滴定时消耗硫酸体积(ml) C H2SO4:硫酸滴定液的实际浓度(mol/l) m供试品片粉量(g) W平:平均片重(g),二、亚硝酸钠法 本品具有芳伯氨基,在盐酸存在条件下 与亚硝酸钠定量地发生重氮化反应。 中国药典采用亚硝酸钠滴定法测定含量。,三、双相滴定法测定苯甲酸钠的含量 1、采用双相滴定法原因: 滴定过程析出游离酸不溶于水,使滴定终点突跃不明显,不利于终点的正确判断,同时吸附包埋未反应完全的样品。 2、双相滴定法定义:在水和与水不相溶的 有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法。,3、原理: 水层 有机层 4、测定方法:在分液漏斗中进行 有机相:乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 滴定剂为盐酸(0.1mol/l) ,指示液:甲基橙 注意:边滴边振摇,使反应产物苯甲酸随时溶于乙醚层,使反应进行到底。 终点判断:在水层第二次呈现持续的橙红色即为终点。,四、柱分配紫外分光光度法 适用:片剂、胶囊、栓剂 特点:能分离杂质,同时测定ASA、SA (1)SA的限量测定 色谱柱用硅藻土填充。 固定相:三氯化铁尿素 流动相:氯仿,乙醚 在max=306n

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