《药物相互作用》PPT课件-2.ppt

药物相互作用,药物相互作用(drug interactions)是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物(包括不同途径)所产生的复合效应，包括药效增强或减弱、不良反应加重或减轻，甚至出现毒性反应。,意义： 药物相互作用对临床联合用药，发挥药物最大治疗效应，减少或避免药物不良反应具有重要的临床意义。 提高药物的疗效; 减少药物的某些副作用； 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生， 可延长疗程，从而提高药物的效果。,结果： 协同作用(Synergism) 拮抗作用(antagonism),第一节 药物相互作用对药代动力学的影响 第二节 药效学方面药物相互作用 第三节 食物对药物相互作用的影响 第四节 药物相互作用引起的严重不良反应 第五节 药物在体外的相互作用,主要内容,机体对药物的处理是药物与机体相互作用的一个重要组成部分，药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄四个主要环节，这四个环节均有可能发生药物相互作用。其后果均能影响药物在其作用靶位的浓度，从而改变其作用强度(加强或减弱)。,第一节 药物相互作用对药代动力学的影响,影响:吸收速率和血药浓度。 达不到有效血药浓度、延缓显效时间。 口服给药是最常用的给药途径，由于药物的理化性质不同，吸收局部环境变化等因素均可以产生药物之间的相互作用。使药物的崩解度、溶解度、解离度及药物在胃中排空速度和肠道停留时间发生变化，从而影响药物的吸收及药效强度。,一、药物相互作用影响药物吸收,(一) pH对药物吸收的影响 - pH与解离度 、脂溶性的关系 - 弱酸性药物水杨酸类、磺胺类、巴比妥类等与抗酸药同时服用，就会增加弱酸性药物的解离度，减少吸收，使血药浓度降低，药物的疗效下降。,(二)胃肠运动对药物吸收的影响 主要吸收部位：小肠上段。 药物吸收的快慢与到达该部位的时间有关。胃排空速度加快，药物吸收和达峰时间就短。 丙胺太林对乙酚氨基酚 前者抑制胃平滑肌运动，使胃排空时间延长，使后者的峰值降低(比单用该药时下降幅度达25左右。达峰时间比单用该药时延长一倍)，明显影响其治疗作用。 肠蠕动快，药物吸收少，肠蠕动慢，药物吸收多。泻药能加快肠蠕动，减少药物吸收。抑制肠蠕动的药物能促进药物吸收。,(三)药物之间结合对吸收的影响 四环素类与Ca2+、Fe2+、 Mg2+、Al3+等。铁制剂能使四环素的吸收率下降4090。 多价金属离子能与氟喹诺酮类药物结合，形成螯合物，影响氟喹诺酮类的吸收。 对氨基水杨酸：在肠中能与地高辛结合，妨碍其吸收，使血药浓度降低。 考来烯胺：阿司匹林、保泰松、洋地黄毒甙、地高辛、华法林、甲状腺素。,(四)肠粘膜对药物吸收的影响 - 损害肠粘膜可影响药物吸收：长春碱，长春新碱，环磷酰胺：地高辛吸收减少 - 对氨基水杨酸能改变肠壁的功能，可使合用的利福平血药浓度降低50。,（一）与血浆蛋白结合 结合型药物有以下特性： 不呈现药理活性； 不能通过血脑屏障； 不能向组织分布； 不被肝代谢灭活； 不被肾排泄。,二、药物相互作用影响药物分布,竞争性置换： 结合力强的药物可以把结合力弱的药物从血浆蛋白上置换下来，使结合力弱的药物游离型增多，导致后者药效增强或引起不良反应。 阿司匹林、 吲哚美辛、氯贝丁酯(安妥明)、水合氯醛、长效磺胺类药都有较强的血浆蛋白置换作用，增加与之合用药物的游离型比例，使作用和毒性增强。,药物置换血浆蛋白所引起的效应变化,另外，血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量减少，在应用常规剂量药物时，其游离型数量增多，可能发生不良反应。例如：血浆蛋白水平低于2.5g的患者应用泼尼松(强的松)的不良反应发生率比正常者高一倍。,(二) 改变组织分布量 例如对于利多卡因： 去甲肾上腺素减少肝血流量，使肝中分布少，代谢少，血浓度增高； 异丙肾上腺素增加肝血流量，增加利多卡因在肝中的分布及代谢，使其血浓度降低。,药物的酶诱导作用和酶抑制作用 (一)酶诱导作用对药物代谢的影响 药酶诱导作用：在联合用药过程中，由于一个药物使药物代谢酶的合成加快、数量增多或降解减少而导致另一药物的药理活性或治疗作用逐渐下降（药物的酶促作用）。具有酶的诱导作用的药物称为酶的诱导剂或酶促剂。 酶诱导剂如苯巴比妥、鲁格米特、尼可刹米、利福平、保泰松、螺内酯、灰黄霉素、卡马西平、苯妥英等。,三、药物相互作用影响药物代谢,酶促药物引起的相互作用,癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病，因为二药均有酶诱导作用，提高维生素D的代谢率，影响钙的吸收，因此应注意补充维生素D。 服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，在加服苯巴比妥之后，哮喘发作次数增加，可能是苯巴比妥增加泼尼松的代谢，降低其浓度使疗效降低。 器官移植患者应用免疫抑制剂环孢菌素和泼尼松，利福平的酶诱导作用增加上述二药的代谢灭活，使机体出现排斥反应； 合用利福平可使口服避孕药失效。 在个别情况下，药物被代谢转化为毒性代谢物，如异烟肼产生肝毒性代谢物，若与卡马西平合用，后者酶诱导作用将加重异烟肼的肝毒性。 日常生活中的一些化学物质，如有机氯、多氯联苯、油炸食品等也具有药物代谢酶的诱导作用，若与药物同用时，可加速药物的代谢。,一些例子：,(二)酶抑制作用对药物代谢的影响 药物的酶抑制作用：有些药物能抑制药物代谢酶的活性，并使合用的其他药物代谢受阻，消除速度减慢，血药浓度升高，药效增强甚至中毒，这种现象称为药物的酶抑制作用。 能引起酶抑制作用的药物称为药物代谢酶抑制剂或酶抑药物。,酶抑制药物引起的相互作用,抑制这部分酶的活性，也可以影响药物的效应。 如用MAOI后，再加用麻黄碱时，会出现高血压反应。 静滴普鲁卡因麻醉期间若加入肌松药琥珀胆碱，二者竞争血浆中的胆碱酯酶，使各自的水解速度均减慢，导致血药浓度升高，易引起琥珀胆碱对呼吸肌的抑制。 细菌体内产生的酶能使抗生素抗菌活性降低。 左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴；,肝外代谢：,(一)影响肾小球滤过 血浆蛋白结合 肾血流量和肾小球滤过率改变，影响其他药物从肾排泄。对肾功能异常的人应特别注意调整剂量，避免药物的相互作用使血药浓度升高，引起毒性反应。 如呋噻米的肾小球滤过率为88，当非甾体类抗炎药物与呋噻米合用时，前者能抑制前列腺素合成，减少肾血流量，降低呋噻米的利尿作用，使肾损害和耳毒性机会加大。 用甘露醇利尿，可增加肾血流量，加速巴比妥类药物的排泄。,四、药物相互作用影响药物排泄,(二)影响肾小管分泌 肾小管分泌是主动转运过程。如果一种药物能抑制肾小管对另一种药物向管腔中的分泌，就能使后者血浆药物浓度升高，导致药物的效应或毒性增加。 丙磺舒：吲哚美辛、青霉素。 双香豆素：氯磺丙脲 呋塞米：尿酸 阿司匹林：甲氨喋呤，加大后者毒性；,竞争肾小管转运载体的药物,(三)影响肾小管重吸收 药物经肾小管重吸收分为主动重吸收与被动重吸收两种方式进行，其中被动重吸收是主要方式。被动重吸收的多少与药物的脂溶性有关。管腔中尿液的 pH值对药物的解离度也有重要影响。 碳酸氢钠通过碱化尿液，使巴比妥类药物的排泄增加，重吸收减少，在巴比妥类药物中毒的解救中有重要意义。（水杨酸类、磺胺类、呋喃妥因、链霉素） 氢氯噻嗪也能使尿液碱化，如与奎尼丁合用，使其解离度降低，脂溶性增加，易被肾小管重吸收，使血药浓度升高，导致心脏毒性反应的发生。,指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物血浓度无明显影响。 通过对靶位的影响，作用于同一生理系统或生化代谢途径，或改变药物输送机制、改变电解质平衡等多种方式产生作用； 各种方式的作用结果又可分为药物效应的协同作用或药物效应的拮抗作用。 此外应特别注意药物效应协同作用引起的严重不良相互作用，避免联合用药时产生的严重不良反应, 是临床合理用药应注意的一个重要内容。,第二节 药效学方面药物相互作用,协同作用：合并用药，作用增加。 药理效应相同或相似的药物，如同时合用可能发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物的主要作用及副作用均可相加。,一、 药物效应协同作用,相加：ASP+对乙酰氨基酚 不同机制抗高血压药物合用 氨基糖苷类合用的毒性作用 增强：普鲁卡因+肾上腺素 青霉素+丙磺舒,两种或两种以上药物作用相反，发生竞争性或生理性拮抗作用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。 药物效应拮抗作用 _ 受影响药物 影响药物 相互作用结果 _ 抗凝药 维生素K 抗凝作用下降 降血糖药 糖皮质类激素 影响降糖作用 催眠药 咖啡因 阻碍催眠 左旋多巴 抗精神病药 抗震颤麻痹作用下降 (有震颤麻痹副作用的) _,二、 药物效应的拮抗作用,（一） 影响药物与受体结合 激动剂、拮抗剂： 激动剂与拮抗剂合用：竞争性拮抗，要产生与单用激动剂时同等的效应强度，必须加大激动剂的剂量。 非竞争性拮抗，即使加大激动剂的剂量，也不能达到单用激动剂时同等的效应强度， 肾上腺素与酚妥拉明（翻转作用）、阻断受体再用肾上腺素导致高血压危象的发生。,（二）对神经递质的影响 在神经递质的合成、贮存、释放、再摄取以及灭活的各个环节，药物的作用都可能使其受到影响，或增加或减弱，从而使合用的药物效应发生改变。 先用MAOI使去甲肾上腺素在神经末梢堆积，可使利血平的降压作用受到影响。 解救有机磷酸酸类中毒用阿托品过量，不能用毒扁豆碱或新斯的明对抗，可加重有机磷中毒的症状。,（三）改变靶位的敏感性 两药合用时，一种药物可以使靶位对另一种药物的敏感性增加。 排钾型利尿药氢氯噻嗪、呋噻米等能使血钾浓度降低，导致心脏对强心苷类药物的敏感性增加，易发生心律失常。 应用利血平后，由于递质耗竭使肾上腺素受体发生超敏现象，如再用肾上腺素，升压作用明显增强。,食物与药物之间也存在着相互作用。 酒、茶、烟和食物成分等均可对药物作用产生影响。长期饮酒可使肝药酶的活性发生变化，进而影响某些药物的代谢。茶中的咖啡因和茶碱可使中枢抑制药的作用下降，其中的鞣酸能与多种金属离子、苷类和生物碱等结合产生沉淀而影响它们的吸收。吸烟可导致外周血管收缩而影响某些药物的吸收。,第三节 食物对药物相互作用的影响,人们很早就发现酒不但是一种食物，也是一种药物。具有广泛的生理和药理作用。但是当其与某些药物同时应用时，可以产生多种相互作用。 (一)影响药物的吸收 饮酒时可使烟酸、 B族维生素和地高辛等药物的吸收显著减少。 长期饮酒的病人，由于胃粘膜血管减少使多种药物和食物的有效成分吸收受到影响。乙醇可以加速缓释剂的溶解从而使缓释剂失去缓释作用，导致药效增强甚至发生中毒反应。,一、乙醇对药物的影响,(二)影响药物代谢酶 1诱导肝药酶 饮酒初期肝内质网增生和药物氧化酶数量增加，肝药酶的活性增强，加快对苯巴比妥、华法林和双香豆素等药物的代谢速度，使其半衰期缩短，药效下降。 乙醇能增加胰岛素和口服降糖药的作用，这是由于乙醇在体内氧化时使肝细胞中脱氢酶系的氧化型辅酶减少，递氢作用下降，导致糖原异生作用受到抑制。因此，糖尿病人使用胰岛素或口服降糖药的同时饮酒可能会产生严重的低血糖反应和神经系统异常，甚至死亡。 丙米嗪、阿米替林等在肝中脱甲基后发挥作用。饮酒的人服用以上药物时，由于乙醇对肝药酶的诱导而使药物的代谢产物增加，不良反应增强。,2. 抑制药物代谢酶 长期大量饮酒：肝功能低下、肝硬化，肝药酶数量质量均明显下降。 巴比妥类药物：急性中毒、猝死。 乙醇抑制非微粒体酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、单胺氧化酶等。 醇脱氢酶 醛脱氢酶 乙醇 乙醛 乙酸 乙醛蓄积综合征 甲硝唑、氯磺丙脲、氯霉素、氯丙嗪、华法林、硝酸甘油、苯海拉明等能抑制醛脱氢酶，使乙醛在体内蓄积， 表现为呼吸困难、恶心、呕吐、头疼、头晕、面色潮红、腹痛腹泻等症状。如再继续饮酒可发生严重的乙醛中毒。,3. 影响药效 血压下降 乙醇对血管运动中枢有一定的抑制作用，可使心肌收缩力下降、血管舒张，当同时服用硝酸甘油、氨茶碱、酚妥拉明等药物时，可导致严重的血压下降。 加重溃疡和出血 乙醇增加阿司匹林、 吲哚美辛等药物的胃肠刺激，加重溃疡和出血。 乙醇和大量的扑热息痛合用可引发严重的肝坏死和肾衰竭。 乙醇能和水合氯醛生成有毒的醇合氯醛，可造成患者的死亡。大部分中枢抑制药在乙醇存在时均可致严重的中枢抑制，出现昏迷甚至死亡。,鞣酸：与铁、钙、钴、铋等结合而发生沉淀，使难以吸收。 与大环内酯类和四环素类抗生素类相结合， 与多种酶类(胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶等)结合失活。 与生物碱和苷类相结合而沉淀，影响吸收和作用发挥 茶碱和咖啡因：中枢兴奋，饮茶使苯巴比妥、地西泮、水合 氯醛、氯丙嗪药理作用下降。 ,二、茶对药物的影响,外周血管收缩：影响药物的吸收。 肝药酶诱导：3,4-苯并芘、3-甲氯胆蒽等，使药物的代谢速度加快，作用下降，血中清除率高。明显降低某些镇痛药和局麻药的作用。,三、吸烟对药物作用的影响,药物相互作用引起的不良反应可以涉及到机体的各个系统，种类繁多。不管是药动学方面的相互作用引起血药浓度的改变，还是药效学方面的相互作用引起药理效应的改变，最终都要对机体造成损害，引起新的药源性疾病。只要加以注意，这类不良反应，一般可以预防。 临床常见药物相互作用引起的不良反应如下：,第四节 药物相互作用引起的严重不良反应,(一) 高血压危象 单胺氧化酶抑制剂，如帕吉林(优降宁)等与拟肾上腺素药(麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯)、去甲肾上腺素合成前体物(酪胺、左旋多巴)、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。 (二) 严重低血压反应 氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重低血压。 普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛尔可阻断肾上腺素受体，氯丙嗪与哌唑嗪则阻滞肾上腺素受体，两药合用降压效果明显增强。,(三) 心律失常 强心苷： 排钾利尿药或糖皮质激素 静滴葡萄糖溶液与两性霉素亦可使血钾降低 钙盐，特别禁忌注射钙盐，因为血钙升高可使心脏对强心苷的敏感性增强，易发生心律失常。 利血平：因两药均可使心动过缓，易诱发异位节律。,奎尼丁： 氯丙嗪具有奎尼丁样作用，合用致室性心动过速。 氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用，可促进奎尼丁由肾小管重吸收，提高血浓度，引起心脏毒性反应。 可使地高辛的血药浓度提高50左右，引起心律失常。 原因 奎尼丁能将地高辛从骨路肌中向血液转移，并减 少地高辛从肾小管主动排泌。 维拉帕米： 受体阻断药合用，静脉注射维拉帕米易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。,(四) 出血 香豆素类口服抗凝药可与不少药物如消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药产生相互作用，从而增强药效，引起出血。 肝素与阿司匹林、双嘧达莫(泮生丁)合用，应十分谨慎，后两者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增强，有出血的危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。 某些药物与双香豆素类合用竞争血浆蛋白：阿司匹林、广谱抗生素、氯贝丁酯、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、甲硝唑、西咪替丁、丙咪嗪，导致出血，不宜合用。,(五) 呼吸麻痹 氨基糖苷类 抗生素不宜与全身麻醉药(乙醚、硫喷妥钠等)、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，因这类抗生素具有神经肌肉接点阻滞作用，注射时对呼吸肌作用更明显，可协同引起呼吸麻痹。 利多卡因 可加强琥珀胆碱的骨骼肌松弛作用，合用时可引起呼吸麻痹。 新斯的明 能抑制胆碱酯酶的活性，琥珀胆碱不易灭活，从而加强其骨骼肌松弛作用。合用有可能导致呼吸麻痹。 苯二氮卓类药物与吗啡类合用：呼吸暂停；与其他中枢抑制药如巴比妥类合用，使呼吸受到明显抑制。,(六) 低血糖反应 口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物与血浆蛋白结合率高，可将与血浆蛋白结合的甲苯磺丁脲置换出来，使血中游离甲苯磺丁脲浓度升高，降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。 氯霉素、保泰松能明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲的代谢，使甲苯磺丁脲的血浓度提高，降血搪作用明显增强，引起低血糖反应。 降血糖药不宜与普萘洛尔合用，两者合用除可加重低血糖反应外，并可使降血糖药引起的急性低血糖先兆症象掩盖起来，因而危险性更大。胍乙啶也能加强降血糖药的降血糖作用，合用时降血糖药应减量，否则易引起低血糖反应。,(七)严重骨髓抑制 甲氨喋呤不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可从血浆蛋白结合部位将甲氨喋呤置换出来，血中游离型甲氨喋呤浓度升高，对骨髓的抑制明显增强，可引起全血细胞减少。 别嘌醇不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，血浓度提高，对骨髓抑制加强。如需合用，必须把硫唑嘌呤、巯嘌呤的用量减少。别嘌醇亦能加强环磷酰胺对骨髓的抑制的作用，机制不明。,（八） 听力反应 依他尼酸、呋塞米不宜与氨基糖苷类抗生素合用，两者在听神经损害方面有相加作用，合用后耳聋的发生率明显增加，尤其在尿毒症病人更易发生。 氨基糖苷类抗生素不宜与抗组胺药(尤其是苯海拉明、茶苯海明)合用，抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉。,（九） 神经系统的不良反应 1. 有些药物与卡马西平台用可致复视和共济失调等中毒症状：维拉帕米、红霉素、异烟肼（药酶抑制剂）。 2. 单胺氧化酶抑制剂与哌替啶合用 中枢兴奋、抑制、甚至死亡：中枢5HT浓度增加、哌替啶的代谢速度减慢。 3.有些药物合用能引发听力障碍 耳聋：万古霉素、呋噻米，依他尼酸与氨基糖苷类合用； 耳鸣：红霉索与阿司匹林均可引起，常用剂量单独应用时不易出现。但两药合用，耳毒性增强