《药疹发病机制概述》PPT课件.ppt

药疹发病机制概述,1 药疹的影响因素 药疹是皮肤科常见急症,多数起病较急,症状较 重,伴有发热,心!肺!肝!肾等内脏的损害,甚至导致 死亡;因此,了解药疹的发病机制对于保护患者和促 进对这些有潜在生命危险的药物反应的控制是至关 重要的。,影响药疹发病机制的因素决定了药疹的发生. 临床表现和转归.影响药物过敏反应的因素主要是 药物的化学性质.机体自身的过敏体质或变应性体 质.原有疾病作用.药理遗传学因素等.,上述诸多因素中没有一个因素对每个个体均发 生作用,仅一小部分接触致敏药物的患者会产生特 异性反应.某一特定因素如接触药物或感染病毒, 可能对疾病的发生是必须的,但仍需要蓄积达到一 定阈值以及其他一些致病因素存在.因而,病因学 的研究主要在于前因和后果之间关联的概率问题. 如在大多数人种中,50%个体为慢性乙酰化型,应用 与超敏综合征相关的药物如抗惊厥药!磺胺类药后, 由于这些个体缺乏其他影响因子或有保护因子的存 在,故该类疾病的发生较少。,影响因素的相互作用决定个体对药物的耐受力 和变态反应的发生。一些药物能降低患者对药物代 谢产物的解毒功能,或增强患者对药物代谢产物的 易感性;营养缺乏或其他原因引起的抗氧化物质 丧失,可导致机体对药物氧化代谢后产物的防御能 力下降;药理遗传学改变引起一些酶缺乏,使机体 对药物代谢产物的解毒力下降;活动性病毒感染 以及其他一些疾病可改变机体的免疫调节功能,提 高免疫系统的敏感性。,值得注意的是类固醇激素作为免疫抑制剂也能 引起药疹,其发生率低,且临床表现与激素治疗的原 发病表现相似，其机制为类固醇作为半抗原与其它 大分子物质结合成免疫复合体导致免疫应答,有 人认为其大剂量快速注入,可直接作用心脏,导致心 血管反应。,2病毒对药疹的影响,病毒感染与药物的相互作用是一些医源性疾病 的主要发病机制之一。病毒感染可增加药物变态 反应的发生率，感染性单核细胞增多症患者使用阿 莫西林常导致药疹发作,获得性免疫缺陷综合征 (acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)患者使用 磺胺类药可引起皮肤过敏性疾病，而在非洲淋巴 细胞瘤病毒(Epstein-Barrvirus,EB病毒)感染缓解 后或人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus,HIV)患者免疫状态改善后,使用相同的药物 不会导致药物变态反应的发生。,其原因可能为病毒感染患者其免疫系统受到大 量刺激而兴奋性增高或r-干扰素(r-interferon, r-IFN)高水平表达使免疫调节失控,导致在专职的 或非专职的抗原提呈细胞(如角质细胞)中的主要组 织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex, MHC)类分子表达上调,促进药物半抗原的递呈, 从而引起药物变态反应增加。此外病毒感染患者 药物代谢发生改变,氧化作用加强也是导致药疹增 多的重要因素。,Rieder等发现HIV感染与非感染者,其细胞对 药物氧化代谢产物的毒性有较高的易感性;通过增加 谷胱甘肽等抗氧化物质可保护HIV感染患者的淋巴 细胞免受药物代谢产物的毒性作用“药物氧化作用增 强或抗氧化能力降低时可增加HIV患者药物反应发 生率。Descamps等在研究人疱疹病毒-6 (HHV-6)时发现,感染HHV-6伴发药物超敏反应 的患者,在皮疹发生过程中,外周血中HHV-6病毒 IgG抗体效价升高,通过(聚合酶链反应(PCR)和原位 杂交技术检测可知患者皮损组织中有HHV-6病毒 存在,提示HHV-6病毒感染可激活或促进药物变态 反应的发生;但其机制目前尚不清楚。 3 T淋巴细胞在药疹中的作用,特异性T淋巴细胞在药物变态反应中的作用一 直是个有争议的问题,一般认为参与药物变态反应 的T淋巴细胞仅能识别蛋白多肽,而不识别药物或 半抗原;此外,尽管充分的资料证明T淋巴细胞在各 种变态反应的皮肤病灶中有浸润,但病灶中T细胞 的功能尚不明确。,近来的研究发现自然产生或人工合成的低分子 量非多肽类物质也能被T细胞识别,AB+T细胞和 CD+T细胞均参与对非多肽类抗原的识别;这类 非多肽类分子主要包括脂质体.粘多糖.金属.药物 等“Weltzein等认为T细胞能直接识别半抗原,他 们将三硝基酚(TNP)偶合在免疫抗原肽上,由MHC 或类分子提呈,TNP特异性T细胞可识别这些 被多肽修饰的半抗原。一些化学活性药物如B- 内酰胺类抗生素能通过共价键直接修饰蛋白质和多 肽,形成新的抗原决定簇,产生自体多肽免疫抗原。,多数药物有通过药代反应产生的代谢中间产物能起 半抗原作用,从而具有免疫原性“还有部分药物如 利多卡因!磺胺能直接与MHC-多肽复合体和T细 胞抗原受体TCR以非共价形式结合,虽然这种结合 很不稳定,但足以刺激T细胞克隆形成.,细胞因子在药疹中的作用,细胞因子包括多种白细胞介素(interleukin,IL)因子!肿瘤坏死 因子(tumornecrosisfactor,TNF)以及IFN等“,在药物变态反应过程中,细胞因子是原动力之 一,可引起辅助性T细胞亚型TH1/TH2平衡改变, 而TH亚群之间的比例将决定处于变态反应发展过 程中的患者的临床表现“反之,TH1/TH2也是通过 分泌和调节细胞因子的表达来影响免疫应答过程, TH1克隆可产生IL-2!r-IFN及TNF-B,TH2产生 IL-4!IL-5!IL-6和IL-13,两者还共同表达一些 细胞因子如TNF-A.,TNF对T细胞!B细胞!单核巨噬细胞!中性粒 细胞!嗜酸性粒细胞有刺激作用,使其功能增强,并 与多种细胞因子如IL-1!IL-2!IL-6!IL-8!粒细 胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等有协同作 用“有人认为TNF是细胞凋亡的主要中间介导物 质,可导致Stevens-Johnson综合征(SJS)患者表皮坏 死脱落“但对SJS患者随机使用沙利度胺(TNF抑制 剂)后患者死亡率增加,这可能是由于TNF的作用 存在双重性,一方面诱导损伤,另一方面启动修复机 制并促进增生”TNF在炎症早期损伤组织,而在后期 则起修复作用并抑制组织继续坏死.,因此,TNF抑制 剂在疾病后期抑制了TNF的有益作用,导致患者死 亡率升高”细胞因子在炎症过程中释放,有可能影响 药物氧化代谢反应,使有毒性的代谢中间产物增多, 诱发药物变态反应。r-IFN可诱导产生药物代谢酶 黄嘌呤醇,从而改变P450酶水平。,在发生药物变态反应患者的皮损组织中有大量 嗜酸性粒细胞浸润,说明嗜酸性粒细胞在局部病灶 具有直接毒性作用“IL-5主要作用是发展!分化! 聚集和激活!保存嗜酸性粒细胞”在变态反应早期 血清中IL-