药物不良反应和药源性疾病.ppt

第四章 药物不良反应与药源性疾病,温州医学院药理教研室周红宇,药物不良反应（Adverse Drug eaction, ADR） 上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。 药源性疾病： 药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。,症状表现,症状所反映的异常改变,第一节 药物不良反应及其监测 一、药物不良反应的分类 （一）Davis分类法 A型：固有药理作用，剂量依赖性有关，一般能预测。发生率高，死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。 B型：非固有药理作用，与剂量无关，主要与机体的特异体质有关。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。变态反应。 （二）Inman分类法：A型；B型；C型。 C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。,二、药物不良反应发生机制 （一）A型：,血药浓度过高,作用时间过长,机体敏感性过高,药理作用的 加强和延续,药动学,药效学,1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。 （1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。 个体差异：不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%80%之间。 影响因素：饮酒，可使消化道血管扩张，增加巴比妥类吸收。 制剂生物利用度差异： 上世纪60年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。 地高辛生物利用度20%-80%。,（）分布：血浆蛋白和组织亲和力 。 组织亲和力： 四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长，幼儿四环素。 氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性（黑色素）。 氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。 血浆蛋白： 磺胺类-新生儿黄疸；保泰松-华法令出血等。 口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类,（）代谢：肝药酶的活性（肝脏疾病；药酶诱导剂和药酶抑制剂；种族和遗传多态性）,肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t 1/2为46 h)，从而易致不良反应。,疾病,药酶诱导剂 和药酶抑制剂,苯巴比妥使双香豆素抗凝效果降低 氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加强，低血糖休克,遗传 -代谢酶的多态性,异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期70分钟，慢代谢型为3小时；我国快代谢型50%，慢代谢型26%，中间型24%，欧美国家相反；快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。,耐受性：白种人东方人；不良反应：东方人白种人 缺陷频发率：乙醇脱轻酶:华人及日本人90% ,英国4%；乙醛脱轻酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常,（）排泄：肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收、肾小管主动分泌。 婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易产生A型不良反应。 多粘菌素、氨基糖苷类等,2、靶器官敏感性增强 乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T 4)等，提高肝脏对华法林敏感性，使其抗凝作用增强。,（二）B型： 1、药物异常：青霉素降解产物-过敏性休克；四环素降解产物-范可尼(Faconi-like syndrome)综合征。 2、机体异常： 免疫学机制：变态反应。药物过敏。 遗传素质：特异质反应。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯酶缺乏症等。 机体特殊生理病理状态：头3个月胎儿-致畸；肾病患者-阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌,I型 ： 肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物 II型 ： 药物-抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。 III型： 药物- IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病：发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。 青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。 IV型：致敏的T-cell引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。,变态反应,在非洲、地中海、菲律宾人中常见。 伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。,G-6-PD缺陷,由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5% 死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关。 每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。 殃及下一代：怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。,氨基比林引起粒细胞缺乏症：1922年以后的欧美，1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。 磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；1937年9月10月间，发生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇所致。 反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。,历史上重大的药害事件,氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达11000例。 己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966年-1969年美国波士顿妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。 四咪唑致迟发性脑炎 我国上世纪70年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增多，估计当时每年发病数达20万例。 药物性耳聋 1990年我国聋哑儿童180余万人，约60%（100万）由药物引起，主要为氨基糖苷类抗生素。,历史上重大的药害事件,关木通 Caulis Aristolochiae Manshuriensis (英)Manshurian Aristolochia Stem 别名 马木通、万年藤、淮木通。 来源 为马兜铃科植物木通马兜铃Aristolochia mandshuriensis Kom.的茎藤。,马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒,四、药物不良反应监测 药物不良反应监测：药物上市后的监测，或称售后调研。对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。-药物监控 药物监控系统：收集药物不良反应的组织或学术团体。,新药的临床研究有其局限性： 发生率低的罕见的不良反应。 长期作用才能发现的不良反应。 人和动物的种族差异。,必要性,意义,及时发现各种类型的不良反应（严重的、 罕见的、前所未有的、长期毒性作用）。 指导临床合理、安全用药。 药物评价。 新药审批，上市后药物进行再审查。 从中发现新的用途，老药新用。 及时淘汰有严重不良反应的药品。,检测范围,有关新药任何可疑的不良反应。 明显影响病人治疗的不良反应：可能危及生命，可能致残，导致住院时间延长。 特殊群体用药：老年人,儿童,孕妇、产妇。 罕见或尚未报道过的不良反应。 药物相互作用所致的不良反应。,1.自发呈报系统（spontaneous reporting system）： 正式：指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处，专门委员会或监测中心。收集、整理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。 非正式：由医生发现可疑药物不良反应后向杂志投稿。 自发呈报的优点是监测范围广，药物上市后即加入被监测行列，没有时间限制。可以及早得到警告。 缺点是资料偏差和漏报。 自发呈报率 1%10%。,监测系统,各国ADRs监测机构,1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告； 1964年英国药物安全委员会和黄卡系统； 1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。 1970年成立WHO药品监测中心（现名WHO国际药品监测合作中心，瑞典Uppsala) 我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心,2.集中监测系统： 是指在一定时间一定范围内根据研究目的详细记录药物和药物不良反应发生的情况，以研究药物不良反应发生的规律。,重点医院监测（intensive hospital monitoring） ：病人源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented）监测。 重点药物监测（intensive medicines monitoring）： 一部分新药进行上市后监测,波士顿药物监测协作计划 （boston collaborative drug surveillance programme,BVDSP) 最成功的医院集中监测,1966年开始，协作范围一度扩大到6个国家的19家医院。 确定了住院病人中ADR的发生率。 静脉注射利尿酸引起胃肠道出血。 苯妥英钠可使血尿素氮增高。 水合氯醛增加华法林的活性。 肝素在妇女尤其是老年妇女更易引起出血。,监测方法,在监测系统的基础上进行的研究,个例报告（anecdotal reporting）：向杂志投稿。少见的、独特的或严重的。 综合分析（intensive event recording）：即把不同时期、不同地域所报道的个例综合起来，加以分析，总结规律。定量综合评价。 记录联结（record linkage）：将发生于个人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等通过一种独特方式联结起来，从中发现与药物有关的事件。典型例子有牛津记录联结研究、对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS）、处方-事件监测（PEM）等。 病例对照研究（case- control studies）：是在人群中选择病例组（可疑药物引起的不良反应）和对照组，采用统计学方法比较可疑药物的暴露率。多为回顾性研究。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系。 队列调查（cohort studies）：将固定人群分为药物组和对照组，以观察不良反应的发生率。多为前瞻性研究。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。（诱发胃癌？增加死亡率？）,牛津记录联结研究 1962年开始，43117人。两年内获得的资料：基本人口统计资料（Oxford Community Health）；70名开业医生处方的影印件（计价局）；住院、生育、死亡的详细资料（原始的牛津记录）；诊断（诊断索引）。分析药物与事件的相关关系。镇静药交通事故。,对医疗资助方案的药品分析和调查研究（COMPASS） 美国的医疗资助方案于1972年开始计算机管理，至1981年达600万人。 非甾体抗炎药和胃肠道出血/磺胺与血小板减少/酚噻嗪与肝损害/口服避孕药与胆石症。,处方-事件监测（PEM）英国1982年开始。目前收集新上市药物一年内所有的处方。,医生,病人,药房,政府 计价局,药品调 研中心,复印,调查表,不良反应的判断,疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。 对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。 其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。 撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。 激发试验：再次接触是否出现同样反应。 病人过去的反应史。,6要素,Naranjio记分法,肯定：=9分 很可能：58分 可能：14分 可疑：=0分,国家卫生部ADR监察中心制定的原则： 疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。 对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。 其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。 撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。 激发试验：再次接触是否出现同样反应。,肯定：用药与反应有合理的时间顺序；在体液或组织液中测得一定浓度的药物；与已知不良反应类型相符；撤药反应和激发试验阳性。 很可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；撤药反应阳性，但不能排除疾病引起该反应的可能。 可能：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型相符；无撤药反应资料，不能排除疾病引起该反应的可能。 可疑：用药与反应有合理的时间顺序；与已知不良反应类型不相符；病人所患疾病无法解释。无其他证据。 不可能：不满足上述任何条件。,第二节 药源性疾病,一、药源性疾病与药物不良反应的区别 ADR DID 持续时间 长短不一 较长 反应程度 轻重不一 较重 发生条件 正常用法用量 正常非正常,因,果,二、药源性疾病的基本类型 1 中毒型：抗肿瘤药物 2 炎症型：药物性皮炎 3 增生型：苯妥英钠-牙龈增生 4 萎缩型：激素-皮质萎缩 5 赘生型和癌变：药物致癌 6 畸形发育性（胚胎型）：药物致畸 7 血管水肿型：血管神经性水肿 8 血管栓塞型：造影剂 9 精神依赖型以及功能型：麻醉药品 10功能型：抗胆碱药-肠麻痹,三、重要脏器的药源性疾病 （一）药源性肝脏疾病,600余种 肝细胞型：SGPT，AKP，肝坏死；淤胆型：黄疸、AKP；混合型。 异烟肼-急性肝炎、慢性活动性肝炎 硫氧嘧啶类、红霉素酯化物-胆汁郁积型黄疸 MTX、维生素A-肝纤维化，肝硬化 乙醇、糖皮质激素、四环素-脂肪肝,（二）药源性肾脏疾病,非甾体类抗炎药： 肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肾功能障碍； 肾小球肾炎与肾病综合征（免疫反应） 肾小管萎缩、肾乳头坏死、慢性间质性肾炎 氨基糖苷类-急性肾小管坏死 磺胺类-肾小管阻塞、间质水肿和炎症、微血管收缩栓塞和脉管炎 肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪-狼疮性肾炎,（三）药源性心血管系统疾病,心衰：抑制心肌收缩、加快心率、升高血压;受体阻断药、钙拮抗剂、拟交感药等。 心律失常：最常见。抗心律失常药、強心苷类、作用于传出神经系统的药物、阿霉素、锑剂、三环类抗抑郁药。 心肌损害：阿霉素、柔红霉素、三环类抗抑郁药等直接损害心肌。磺胺类、扑热息痛、卡马西平等引起过敏性心肌炎。 心绞痛：增加耗氧量、收缩冠脉、降低冠脉流量（硝普钠、胍乙啶） 高血压、低血压,血管内皮损伤：麦角胺能使外周血管收缩，也能损伤毛细血管内皮细胞，造成血管郁积，血栓形成和坏疽，是麦角中毒的显著特征。,麦角生物碱,生长在黑麦和其他谷物上的一种真菌，茵丝向深部穿透进入黑麦形成一种致密组织，并变硬成为紫色弯曲体称为菌核。,心瓣膜损害：麦角胺和美西麦角长期应用引起二尖瓣、三尖瓣和主动脉狭窄或闭锁不全。 心包病变：美西麦角引起心包纤维化。,（古书记载：严重中毒的病人肢体组织变干、发黑和木乃伊化，肢体脱落。脱落时不出血，病人自觉肢体有烧灼样疼痛，肢体被认为是由“圣火”烧化的。）,（四）药源性精神神经系统疾病,1药源性精神障碍 ：中枢神经兴奋药中枢抑制药镇痛药抗癫痫药麻醉药抗胆碱药内分泌药抗菌药抗寄生虫药心血管药及其他。 中枢神经兴奋药、中枢抑制药、镇痛药成瘾。 利血平-抑郁 青霉素脑病 莨菪类药物的中枢效应。,出现反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏迷等脑病症状,也可致短暂的精神失常。尤其是肾功能不全者,老年人和小儿,更易诱发本病。,青霉素脑病,鞘内注射2万u/次 静脉大剂量注射1400u/日 脑脊液浓度8-10u,GLU GABA,GAD,2药源性周围神经炎 药物引起的末梢神经炎，是肢体远端的多发性神经损害，主要表现为肢体远端对称性的感觉、运动和植物神经障碍。引起周围神经炎的药物很多，常见的有氯霉素、链霉素、戒酒硫、乙胺丁醇、金制剂、异烟肼、阿糖胞苷、长春新碱、秋水仙碱、普萘洛尔，痢特灵、呋喃西林、磺胺类、氟喹诺酮类、甲硝唑、冠心宁、格鲁米特、甲基麦角酸、肼苯哒嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。,氯碘喹啉为1933年问世的抗阿米巴虫药，60年代应用广泛。至60年代末，日本出现一种“斯蒙病”，症状有：剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹，患者达7800人，死亡350人，曾误认为是传染病，后找出原因，此系药所致，停止使用后该病发病率降为零。,氯碘喹啉和双碘喹啉致亚急性脊髓视神经病,2g/日 长期使用,3药源性锥体外系疾病 药物引起锥体外系反应比较常见，主要有帕金森综合征（震颤麻痹综合征）、急性肌张力障碍以及迟发性运动障碍。多由吩噻嗪类、丁酰苯类、利血平、胃复安等引起。 4药源性颅内压增高综合征 视乳头水肿、视觉障碍、婴幼儿前囟隆起。脑脊液检查正常、发展缓慢、可自行缓解。喹诺酮类抗菌药、维生素A、肾上腺皮质激素在治疗过程中停服或减量时，也会出现。 5药源性癫痫 氯丙嗪、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。,（五）药源性血液疾病,再生障碍性贫血：氯霉素、抗肿瘤药 巨幼红细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶的药物-苯妥英钠、氨甲喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶、对氨基水杨酸等。 溶血：G-6-PD缺乏患者-伯氨喹、磺胺、砜类 高铁血红蛋白血症：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹、维生素K等。,（六）药源性胃肠道疾病,因多数药物口服，胃肠道是不良反应最常见的部位之一，发生率在20-40%。 胃黏膜糜烂和溃疡；小肠结肠炎症、溃疡和出血；肠运动障碍；胰腺炎。 1.非甾体抗炎药致胃肠黏膜出血和溃疡。 2.林可霉素，克林霉素致伪膜性肠炎。 3.抗肿瘤药,（七）药源性呼吸系统疾病,支气管哮喘、肺水肿、过敏性肺泡炎和肺纤维化、呼吸衰竭,可能引起支气管哮喘的药物：青霉素、头孢菌素、红霉素、四环素类、灰黄霉素、氯霉素、链霉素、新霉素、多粘菌素、呋喃妥因、右旋糖苷；阿司匹林、吗啡、硫喷妥钠、琥珀胆碱、乙酰半胱氨酸、噻嗪类、含碘造影剂、受体阻断药。,肺纤维化：博莱霉素，胺碘酮，白消安，环磷酰胺等。,（八）药源性运动系统疾病 糖皮质激素-佝偻病/骨软化症/骨质疏松症 氟喹诺酮类-损害幼儿的骨关节软骨 他汀类调血脂药-骨骼肌溶解,（九）药源性代谢及水电解质紊乱 血糖： 糖尿病-糖皮质激素类、噻嗪类利尿药等。 低血糖-降糖药、普萘洛尔等。 血脂： 高脂血症-受体阻断药（普萘洛尔、安替洛尔、 美多洛尔等）、噻嗪类利尿药、雌激素等。 血钾： 低钾血症 -排钾利尿药、糖皮质激素、渗透性利尿 剂、氨基糖