药物化学教案--抗生素.ppt

第十二章 抗 生 素 Antibiotics,药 物 化 学,张彦文 2011.06,知识目标：,学习目标,掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青霉素类典型药物的合成 掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点 掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点 、理化性质、作用机制及作用特点 熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造 了解抗生素的来源及新进展,能力目标：,学习目标,能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式 能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题,本章结构图,简 介,定义: 抗生素（Antibiotics）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。,抗生素按化学结构分为： -内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素类 其他类,简 介,抗生素的抗菌谱 青霉素类： G+有效，对G-抑制作用很弱。 半合成的羧苄对绿脓有效。 链霉素：主要对G-有效。 氯霉素、四环素、红霉素:广谱抗生素，对立 克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作用。 头孢菌素类:广谱抗生素 多肽多烯类:对霉菌有显著抑制作用。 阿霉素、丝裂霉素C、博来霉素等有抗癌作用， 称为抗肿瘤抗生素。,抗生素杀菌作用的主要机制,抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(-内酰胺抗生素) 抑制细菌蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素) 抑制细菌DNA合成(多粘菌素) 抑制细菌RNA合成 损伤细菌细胞膜 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。 头孢地嗪，亚胺培南,耐药机制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,抗生素的来源为： 生物合成 人工半合成或全合成,简 介,抗生素的来源（生物合成） 发酵 提纯 溶剂法 离子交换（树脂）法 吸附法 沉淀法,第一节 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素的分类与结构特征,分 类,基本结构,-内酰胺 青霉素类 头孢菌素类,碳青霉烯类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的结构特征,都有一个四元的-内酰胺环。 -内酰胺环是平面结构。 与N相邻的碳原子（2位）连有一个羧基。 -内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。 抗菌活性与旋光性密切相关。,相关链接,-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。,-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺抗生素的作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 不可逆的抑制肽聚糖转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡,本类药物的毒性（选择性）,哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 青霉素G对G+的活性比较高 也造成其抗菌谱比较窄的原因,青霉素类,天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。,相关链接,青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：1928年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（Alexander Fleming）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。,青霉素类抗生素的结构特征,基本结构：都有一个四元的-内酰胺环，母核为-内酰胺环并氢化噻唑环。 -内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。 有一个羧基， -内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。 有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对构型为2S、5R、6R者有活性。,典型药物,化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）,青霉素 Benzylpenicillin,性 状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。,稳定性：本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，易发生水解 开环而失去抗菌活性。,青霉素,青霉素的分解反应,OH-，H2O,青霉素酶，醇,青霉酸,pH=2,pH=4,青霉二酸,青霉烯酸,95%乙醇,HgCl2,H2O,D-青霉胺,青霉醛,H+,酸性条件,青霉酸,不耐碱。 不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸 不耐酶。这是细菌易对青霉素耐药的原因。,青霉素,鉴别： 具有-内酰胺环的共同鉴别反应。 作用： 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。,青霉素,课堂活动,不可以。 因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。,讨论： 青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？,拓展提高,青霉素的过敏反应,青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。,实例分析,下列用药合理吗？ 某女，50岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。,青霉素的问题,即青霉素的缺点： 不耐酸（不能口服） 不耐酶（易引起耐药性） 易发生过敏反应，且交叉过敏 抗菌谱窄。,半合成青霉素,主要类型： 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 改造方法：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为中间原料,在氨基上接上不同的取代基。,6APA 6-Aminopenicillanic Acid,半合成青霉素改造方法,半合成青霉素的结构特征,耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入吸电子基团,如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。 耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入空间位阻大的基团，。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。 广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入极性、亲水性基团，本类药物有氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。,1. 耐酸青霉素,设计思路：,特点：耐酸，不易被胃酸破坏，可以口服 与青霉素G的结构差别,青霉素V,苯氧乙基青霉素,非奈西林（Pheneticillin）,阿度西林,Azidocillin,位： O、N、X,2. 耐酶青霉素,设计思路：,耐药性原因,三苯甲基青霉素,设计方法,设计方法：,（1）6-位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团 （2）6-HOCH3、甲酰氨基，,耐酶抗生素结构共同的特点： 侧链上都有较大取代基，占用较大的空间,苯唑西林钠（Oxacillin Sodium）,又名：苯唑青霉素纳,第一个耐酸耐酶的青霉素,在苯环的邻位引入卤素： 使耐酶耐酸的性能提高。 如氯唑西林、双氯西林。,氯唑西林钠 Cloxacillin Sodium,3. 广谱青霉素,设计思路：,阿地西林 Adicillin,研究发现： 改变药物的极性，易透过细胞膜，扩大抗菌谱。 极性亲水性基团：-NH2、COOH、-SO3H等 A. 亲水性越 ，对G-作用 ，对绿脓杆菌有效， 有利口服吸收， B. 对青霉素结合蛋白的亲和力。,设计方法： （1）在青霉素侧链导入NH2（亲水性）,氨苄西林钠（Ampicillin Sodium） 又名：氨苄青霉素,阿莫西林（Amoxicillin） 又名羟氨苄青霉素,（2）设计COOH、-SO3H：,对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效,羧苄西林,磺苄西林,（3）设计含氮杂环：,美洛西林,对绿脓杆菌更为有效,（4）前药的设计： 2-COOH亲水性强，口服吸收效果差 将COOHCOOR：应用前药原理设计 提高药物的亲酯性，改善吸收效果， 提高生物利用度。,匹氨西林：氨苄西林酯,小结,（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度 （2）耐霉青霉素：位阻大的取代基 （3）广谱：增强极性 （4）成酯：长效前药，口服,常见半合成青霉素,化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一 水合物。,半合成青霉素的典型药物,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,合成方法：,苯唑西林,性 状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。 稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热30分 钟，放冷后在339nm处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。 作 用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐 青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。,苯唑西林钠,氨苄西林钠 Ampicillin Sodium,化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水化合物。,合成方法：,氨苄西林,性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，有引湿性，水中易溶,有一手性碳原子，R构型，临床使用右旋体。 稳定性：本品的水溶液不太稳定。 鉴 别：本品具有-氨基酸的性质。 作 用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。,氨苄西林钠,课堂活动,因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。,讨论：氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用，而溶于生理盐水中静滴？,6 位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用,甲基或甲氧基取代空间位阻，耐酶,三个手性中心是活性必需的,羰基是保持活性的必需基团，简单酯化可失活，但有时也可做成前药。变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇失活,四元环及五元环骈合是活性必需的,此两个甲基不是活性必需的,青霉素类的构效关系,实例分析,根据阿莫西林（Amoxicillin）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。,分析： 微溶于水。 本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，呈酸碱两性。 侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R构型，右旋体。 会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。 能与FeCl3反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。 本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，易产生耐药性。口服吸收良好。,实例分析,根据替莫西林（Temocillin）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。,分析： 微溶于水。 本品含酸性基团羧基，呈酸性。 侧链引入酸基，有一手性碳原子，右旋体活性强。 会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。 本品为广谱青霉素类药物，对革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，对多种质粒和染色体介导的-内酰胺酶高度稳定，不易产生耐药性。口服吸收良好，主要用于敏感革兰阴性菌引起的尿路和软组织感染。,头孢菌素类,结构特点及稳定性 基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由- 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。 稳定性：比青霉素类稳定。原因： 氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳定； 头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。,青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。,过敏反应,拓展提高,头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。,青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较,抗原决定簇,半合成头孢菌素,半合成头孢菌素是以头孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G扩环得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在7-位或3-位接上不同取代基得到。,D-氨基己二酸,（7-ACA）,头孢菌素C,临床上常用的半合成头孢菌素药物,对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰氏阴性菌的作用强。在消化道不吸收。,头孢他定,对革兰氏阴性菌活性较强，对-内酰胺酶稳定，注射给药。,头孢拉定,口服的头孢菌素，临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎等。,头孢唑林,作用特点,R2,R1,药物,结构通式,化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先锋霉素号、头孢力新。,典型药物,头孢氨苄 Cefalexin,性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种，微溶于水。 鉴别：本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。 作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。,头孢氨苄,实例分析,根据头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。,易溶于水，微溶于有机溶剂。 有R和S两种构型，R构型活性很强。 具有-内酰胺环的共同鉴别反应。 本品是广谱抗生素，对酸、对-内酰胺酶均稳定，半衰期长，注射给药，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染等。,实例分析,根据头孢拉定(Cefradine)的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。,理化性质与头孢氨苄相类似。 本品是广谱抗生素，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口服或注射给药。,实例分析,根据头孢他定(Ceftazidime)的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。,易溶于水。 有R和S两种构型，R构型活性很强。 具有-内酰胺环的共同鉴别反应。 本品是广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与第一代相似，对革兰阴性菌的作用突出，对铜绿假单胞军菌作用强，超过其他抗生素。,本品在7位侧链上引入甲氧肟基和2-氨基噻唑基,这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。,头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium,稳定性： 甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型 在光照的情况下，发生顺、反异构化，使疗效降低。 通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。,头孢噻肟钠,作用：本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。,头孢噻肟钠,拓展提高,大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造的位置有四处：,头孢菌素的结构改造,7位酰氨基上取代基： 抗菌谱决定基团，扩大抗菌谱，提高活性； II . 7 HOCH3： 增加内酰胺环稳定性； III. 环中的 S原子： 影响抗菌效力，可提高活性； IV. 3位取代基： 提高活性，影响药物代谢动力学的性质。,7位侧链引人亲酯性基团： 苯环、噻吩、含氮杂环、3位杂环， 扩大抗菌话，增强抗菌活性。 7位酰胺的位引入亲水性基团： -SO3，-NH2 -COOH，扩大抗菌谱 极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性. 7-顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链， 提高对-内酰胺酶稳定性，扩大抗菌谱,7位侧链肟型的OCH3COOH，避免交叉过敏。 2-COOH：抗菌活性基团，不能改变。 改善药代性质，利用前药原理酯， 改善口服吸收，延长作用时间。 7位引入OCH3的衍生物（头霉素类）: OCH3的空间位阻作用，增加药物稳定性。 5-S生物电子等排体 -O-，-CH2-取代时： 碳头孢烯类： 广谱、耐酶、长效作用。 5-S-CH2-：药物在体内的稳定性。,3位改造，增强抗菌活性，改善药代动力学性质 （1）乙酰甲氧基-CH3，CI等基团： 抗菌活性，改变吸收、分布 和对细胞的渗透等药代性质。 （2）杂化取代，对细胞的渗透性 （3）含酸性功能基的取代，蛋白结合力 ， 半衰期 ，长效抗生素， 如头孢曲松 （4）3位含有带正电荷季铵，药物对细胞膜 的穿透力，作用迅速。,非经典-内酰胺抗生素,碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,非经典-内酰胺抗生素包括,非典型的-内酰胺抗生素类：,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,单环的-内酰胺抗生素,拓展提高,碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在： 噻唑环S原子被C原子取代 噻唑环内引入一双键 本类药物不仅是-内酰胺酶抑制剂，且本身还具广谱抗菌活性。 缺点： （1）水溶液稳定性差， （2）在体内易受肾脱氢肽酶的降解； （3）不能口服 常用药物有硫霉素、亚胺培南等。,亚胺培南,碳青霉烯类 抗菌活性高、抗菌谱广、耐酶,法罗培南,青霉烯类,为了克服缺点，对其进行结构修饰： 4位引入取代基： 空间位阻增加，对脱氢肽酶稳定性增加； 3位引入亚氨基： 结构稳定性 ，对酶稳定性 ； 将其经化学结构修饰，做成甲脒、甲氧乙酰基 的衍生物，发展成临床上作用较好的一类药物。,拓展提高,碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素,单环-内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现在： 对-内酰胺酶稳定 与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏 结构简单，易全合成。 氨曲南是第一个全合成的单环-内酰胺抗生素,氨曲南Aztreonam,是第一个全合成的单环的-内酰胺抗生素，并用于临床,氨曲南作用特点,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性 对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小， 对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小 临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好,-内酰胺酶抑制剂,本类药物对-内酰胺酶具有很强的抑制作用，按化学结构分为： 氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类。,克拉维酸,又名棒酸，属氧青霉素类。 舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的酶抑制剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍差，化学稳定性比克拉维酸大。,克拉维酸,舒巴坦,相关链接,-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维酸2:1的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸15:1的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠2:1的复方制剂,此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦钠组方)、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。,-内酰胺类抗生素 与-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂,第二节 四环素类抗生素,简 介,四环素类抗生素是一类广谱抗生素，包括由放线菌产生的天然四环素类抗生素（金霉素、土霉素及四环素等）和一系列半合成四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要是作用于细菌的30S核糖体而干扰细菌蛋白质的生物合成。,四环素类抗生素的基本结构,四环素类抗生素的基本结构是十二氢化并四苯结构，由A、B、C、D四个环组成。半合成四环素类是对天然四环素结构的5、6、7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素。,十二氢化并四苯,四环素类抗生素的结构通式,天然四环素类药物主要有： 四环素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。 半合成四环素类药物主要有： 美他环素（Methacycline）、多西环素（Doxycycline）米诺环素（Minocycline）等。,四个环是生物活性所必需，A环中C1C4的取代基是抗菌活性的的基本基团，改变破坏抗菌活性。 C5C9的改造则可以保留及增加活性 C6羟基对药效无影响，但却易于脱水及开环，且影响吸收，对其进行改造，可提高稳定性和促进吸收 C11C12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则破坏了抗菌活性 。,四环素类抗生素的构效关系,四环素类抗生素的理化性质,物理性质 均为黄色结晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均为酸碱两性化合物。 化学性质 在干燥状态下稳定，遇光变色，应避光保存。 酸碱条件下均不稳定，在不同的pH溶液中生成不同的产物 在pH2条件下 在pH26条件下 在碱性条件下,酸性条件下，脱水：抗菌活性减弱或完全消失,反式消除,黄色脱水物,活性消失,抗菌活性,差向异构化： C4位上的二甲胺基易发生差向异构化， 酸性条件下（pH 2 6）发生差向异构化。 阴离子：磷酸根，醋酸根等，可加速异构化。,活性,无活性,碱性条件，开环生成具有内酯的异构体。,结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色反应。 结构中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成黄色螯合物，与铁离子形成红色螯合物。,四环素类抗生素的理化性质,与金属离子螯合：,四环素类： C10-酚羟基和 C12-烯醇基，与金属离子螫合， 形成有色络合物。,相关链接,2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。“梅花K”是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。,梅花K事件,相关链接,当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色灰色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发育不全并出现黄染现象，被称为“四环素牙”。一般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠期和授乳期的妇女及周岁换牙期前的儿童，禁用四环素类抗生素。,四环素牙,实例分析,下列处方合理吗？ 某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。,第三节 氨基糖苷类抗生素,简 介,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。,结构特点与理化性质,属苷类化合物。为环己多元醇（苷元）与氨基糖（配糖体）两部分缩合而成，易发生水解反应。 显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基和胍基，常与强酸配制成注射剂。 固体对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外，本类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。 口服给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性强，脂溶性差，故需注射给药。,本类抗生素有较大的毒性，主要是作用于第八对脑神经，引起不可逆性的听力损害，甚至耳聋，尤其对儿童毒性更明显。此外，本类药物对肾脏也常有毒性。,毒性作用,性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，有引湿 性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。,典型药物,硫酸链霉素 Streptomycin Sulfate,课堂活动,因为阿托品是一元碱，只含一个碱性中心（叔胺），而链霉素为三元碱，含三个碱性中心（两个胍基和一个甲氨基）；硫酸为二元酸。故有上述系数比。,讨论：硫酸阿托品结构中，阿托品与硫酸的 系数比为21，硫酸链霉素中链霉素 与硫酸的系数比为什么为23？,稳定性：本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水 解失效。在碱性溶液中迅速完全水解；在 酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍 和链霉双糖胺，后者进一步水解生成链霉 糖和N-甲基葡萄糖胺。,硫酸链霉素,链霉素的水解反应式,链霉素,链霉胍,链霉双糖胺,链霉糖,N-甲基葡萄糖胺,鉴别：本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重 排，产生麦芽酚，与铁离子形成紫红色配合物。,麦芽酚反应,本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有氧化性。这在临床配伍使用时须注意。,麦芽酚 紫红色配合物,硫酸链霉素,本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色，此反应称坂口氏反应，可用于鉴别。 另本品含硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应。,作用：本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠 道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应 用有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第 八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。,硫酸链霉素,庆大霉素 Gentamycin,庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素C1、C1a和C2，都是由脱氧链霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺缩合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。,庆大霉素C1 R= -CH(CH3)NHCH3 庆大霉素C1a R= -CH2NH2 庆大霉素C2 R= -CH(CH3)NH2,性状：本品因含多个氨基，显碱性，所以临床用其硫酸 盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末， 无臭、有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、 丙酮或氯仿中不溶。 作用：本品为广谱的抗生素，临床上主要用于铜绿假单 孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿 路感染、脑膜炎和烧伤感染。,庆大霉素,阿米卡星（Amikacin）,性状：为白色或类白色结晶性粉末，无臭。在水中易溶，在乙醇中不溶。DL（）型外消旋体的活性为L（-）型的一半。 鉴别：本品与蒽酮的硫酸溶液反应显兰紫色。与茚三酮呈颜色反应。 作用：本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系统等部位感染以及败血症等。,相关链接,据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人（59.5%），而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育正常的儿童造成终生残疾。,氨基糖苷类抗生素的耳毒性,实例分析,下列处方合理吗？ 某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将-内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。,第四节 大环内酯类抗生素,简 介,大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。,相关链接,本类药物的作用机制是作用于细菌的50S核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，从而抗菌。这类抗生素对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强的作用，与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但由于本类药物结构近似，故在本类药物之间有交叉耐药性。毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。,大环内酯类抗生素的作用机制与特点,本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低或丧失抗菌活性。,理化性质,红霉素A Erythromycin A,典型药物,红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种。红霉素A为抗菌的主要成分，C的活性较弱，B不仅活性低且毒性大。红霉素A由十四元环的红霉内酯环在C3、C5上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。,性状：本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭， 味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙 酮，极微溶解于水。,红霉素A,稳定性：在酸、碱条件下均不稳定，水解和内酯环的破 裂外，还易发生脱水环合反应，在酸性条件下先 发生C6羟基和C9羰基脱水环合，进一步反应失活。 鉴 别：本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为 紫红色，转入氯仿中则显蓝色。 作 用：本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌等亦有效， 对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药金 黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药,红霉素A,红霉素分子内环合,酸性条件下不稳定，分子内脱水环合,红霉素衍生物和类似物,由于红霉素水溶性较小，只能口服，且在酸碱中都不稳定，易分解失活，半衰期短（1小时2小时），所以为改良其性质，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。,为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素硬脂酸酯和依托红霉素（无味红霉素）均比红霉素稳定。,红霉素衍生物,将C9位酮基转化成肟得到罗红霉素 将C6位羟基变为甲氧基得克拉霉素 将C8位氢用氟取代，得到氟红霉素 经重排可得阿奇霉素，为十五元大环内酯，比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。,红霉素结构改造得到类似物,红霉素类似物,罗红霉素：C-9肟的衍生物，,对酸稳定 口服吸收迅速 具有最佳的疗效 抗菌作用比红霉素强6倍 副作用小 多用于儿科,克拉霉素：红霉素6-OHOCH3,耐酸 对需氧菌、厌氧菌、 支原体、衣原体: 活性红霉素强2-4倍， 毒性低2-12倍，用量较红 霉素小。 取代红霉素用于对青霉 素过敏的患者,2.经Beckman重排,阿奇霉素,根据电子等排原理引入8-F：,氟红霉素,拓展提高,阿奇霉素（Azithromycin）的作用特点,本品是红霉素的类似物，比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对流感嗜血杆菌、-内酰胺酶的产生菌有很强的抑制作用，半衰期为68小时76小时，每天给药一次，组织浓度高。本品对某些难以对付的细菌具有杀菌作用，还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。,重点提示,-内酰胺类抗生素的结构特征和作用机制 半合成青霉素的类型和结构特点 青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、 氯霉素的结构、理化性质及作用特点 青霉素G的过敏反应、耐药性、抗菌谱，-内酰胺类酶抑制 剂的结构类型，克拉维酸、舒巴坦的结构、作用特点和相 应的复方制剂 氨基糖苷类抗生素的结构特点、毒性 大环内酯类抗生素的结构特点与临床常用的红 霉素类似物的主要结构特点与作用特点 硫酸链霉素、庆大霉素、阿米卡星、红霉素的 结构特点与作用特点等,抗 生 素,课 程 小 结,-内酰胺类抗生素,概述,四环素类,氨基糖苷类,大环内酯类,氯霉素类,作用机制,定义、来源、分类,结构特征,青霉素类,头孢菌素类,非经典-内酰胺类抗生素,典型药物,共同结构,基本结构类型,五种,优点：广谱、高效、低毒、 过敏少、较稳定,理化性质:不稳定,半合成类,耐酸、耐酶、广谱,青霉素，苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林，头孢氨苄、头孢噻肟钠，克拉维酸，舒巴坦,-内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,理化性质,常见药物,四环素、多西环素,物理性质,化学性质,黄色、酸碱两性,不稳定性、与FeCl3显色、 与金属离子配合反应,基本结构,理化性质,基本结构,典型药物,链霉素，庆大霉素，阿米卡星,氨基糖+苷元,碱性、水解、注射给药,基本结构,典型药物,红霉素，阿奇霉素,十四或十六元内酯环所成的苷,典型药物,氯霉素和甲砜霉素,抑细胞壁合成,抑蛋白质合成,如四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素等,如青霉素类和头孢菌素类等,同步测试,单项选择题 1属氨基糖苷类抗生素的药物是（ ）。 A青霉素 B红霉素 C链霉素 D土霉素 2青霉素分子结构中最不稳定的部分是（ ）。 A侧链酰胺 B-内酰胺环 C苄基 D噻唑环,C链霉素,B-内酰胺环,3青霉素在碱性条件下的最终分解产物是（ ）。 A青霉酸 B青霉二酸 C青霉烯酸 DD-青霉胺和青霉醛,DD-青霉胺和青霉醛,4耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（ ）。 A引入吸电子基 B引入斥电子基 C引入空间位阻大的基团 D引入空间位阻小的基团,A引入吸电子基,5属耐酶青霉素类的药物是（ ）。 A苄青霉素 B氨苄西林 C阿莫西林 D苯唑西林 6半合成青霉素的合成中间体是（ ）。 A6-APA B7-APA C6