药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗.ppt

药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。 药物性肝损害： 约占黄疸住院病人中的2%5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%40%,背 景,中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关,药 物 性 肝 损 害 机 制,药 物 CYP 激活生物活性 CYP 无毒代谢产物 活性中间代谢体 解毒 与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物） 表达辅助刺激因子 树突状细胞 细胞死亡 （MHC+） 辅助性T细胞 树突状细胞（MHC+） B细胞 表达辅助刺激因子 抗加合物抗体 细胞毒性T细胞 抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤,肝细胞损伤,(一)免疫特异质,药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。 特征为： （1）多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状 （2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。,（二）代谢特异质,两种机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O-2） 自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。,（三）氧应激,与 氧 应 激 相 关 的 肝 病,病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、PBC、PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌,对乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。,药 物 性 肝 病 举 例,药 物 性 肝 病 临 床 分 类,立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素,药 物 性 肝 病 的 治 疗,（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素,药 物 性 肝 病 的 治 疗,(三）代谢特异性 治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。,药 物 性 肝 病 的 治 疗,（四）肝功衰竭治疗 去除毒性物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植,药 物 性 肝 病 的 治 疗,化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速，半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯基(-SH)，而乙酰基则使其免受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物GSH有关。,用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效和安全性得到肯定 是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物,N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用,NAC 的 药 理 作 用 (A),1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成 2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能 3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应： NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张 NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生,5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。 6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应,NAC 的 药 理 作 用 (B),A、NOS: 结构型（ CNOS神经内皮型）存在于组织 诱导型 ( iNOS) 受刺激表达，主要在炎细胞 B、NF-kB：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；,NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较,N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段,上世纪60年代祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解） 70年代对乙酰氨基酚（扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒 90年代其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡）,NAC治疗AAP肝损临床研究（1） A,PPA中毒：AST、ALT1000U/L，PT延长 肾功损害和严重酸中毒 100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给予支持治疗患者进行比较。 （1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min内滴完 （2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于静滴4h （3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml静滴，共24小时,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度300g/ml，15h血药浓度45g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损临床研究（1） B,结果3： 中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治疗AAP肝损临床研究（1） C,2540例过量服用AAP患者 16h内使用NAC无一例死亡， 8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用,Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566,NAC治疗AAP肝损临床研究（2）,对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：,Keays R,et al. BMJ 1991;303:1026-9,NAC治疗AAP肝损临床研究（3）,1、中毒早期，价值最大 2、10-80h给药，仍安全有效,结论：,NAC治疗AAP肝损临床研究,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究（A）,*肝损害：ALT超过正常上限5倍,Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9,四氯化碳中毒（中毒后15h治疗前瞻性研究）,NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。 NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果,NAC对其它中毒性肝肾损害治疗 临床研究（B）,NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究（1）,15例急、慢性肝衰竭者 治疗组：NAC 150mg/kg（250ml 5%GS， 15min VD ） 随后50mg/kg（250ml 5%GS，45min VD） 对照组：前列环素5ng/kg/min，60min VD 结果：NAC组15例中有13例患者(87%)的ICG明显提高，对照组无 明显变化。,Devlin J, et al. Crit Care Med 1997;25:236-242,慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。 NAC： 7.5g/250ml静滴1小时，1次/d， 前列腺素E1：0.10.2mg/500ml静滴812小时，1次/d， 疗程均为约一个月。 结果：NAC显效率为63.6%，对照组为45.4%，P0.05；治疗后血清胆红素显著下降，NAC也优于对照组(P0.05)，不良反应较轻。,何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志 2000；17（4）：327-329,NAC对肝衰竭的辅助治疗 临床研究（3）,NAC对慢乙肝重度多中心 临床研究,144例随即、双盲、平行对照研究 试验组： NAC 8g/d VD + 支持治疗 45d 安慰剂组：安慰剂 VD + 支持治疗 45d 说明：1、安慰剂外包装用法用量同NAC 2、治疗过程中不得使用降低胆红素类 药物，如PGE1、思美泰、熊去氧 胆酸、激素等 3、支持治疗处方： V-k1 促肝细胞生长素 血浆或白蛋白 雷尼替丁（114例共有 11例加抗毒治疗组5例，安慰剂组6例）,治疗结果,主要疗效指标观察结果 对总胆红素(TBil)的影响 对凝血酶原活动度（PTa)的影响,NAC对慢乙肝重度多中心 临床研究,P值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110）,总胆红素实测值(umol/L),TBIL值下降的时间过程,凝血酶原活性提升率（%）,PTA提升率的时间过程,结 论,NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期）患者: 明显降低血清胆红素 提升凝血酶原活动度作用显著 明显缩短疗程 乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好,原发性移植肝无功能： NAC可显著减轻肝细胞缺血/再灌注损伤，明显改善移植肝的功能，同时血清转氨酶较低，微循环状况较好，增强肝细胞合成作用，减低原发性无功能肝的发生，表明NAC临床上可改善肝移植成功率,NAC在肝病的其它应用 临床研究(1),Thies JC, et al.Transpl Int 1998;11（Suppl 1）:S390-392,NAC对肝细胞的保护作用 1、增加谷胱甘肽（GSH）合成 2、线性增强次牛磺酸（HTau）生成 3、通过补充GSH贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶（PDH）的碳流量，改善线粒体三羧酸循