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验证,验证的由来,在没有GMP以前，判别药品质量的唯一办法是对药品的抽检，药品按药典要求检验合格，即为合格。实践证明抽检有局限性，它不能保证市场药品质量，因此，要对生产过程进行验证 结果检验 药品质量 过程验证 实施药品生产过程的验证，强化了药厂的质量意识，降低了生产事故发生几率，降低了事故处理费用；减少了不符合质量标准的批次，降低不合格品费用；使生产事故的调查和设备故障的判断更快速准确；保证了药品生产的科学化、规范化、法制化管理,结果只能说明被检样品是否合格,合格的过程必然产生合格的结果,验证的由来,验证是一个系统工程，是药厂将GMP原则解释具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路,验证是药厂是否真正实施GMP的镜子，未经验证的GMP的实施带有盲目性，缺乏依据，是不可靠的,第一节 验证的含义、分类、原则及程序,一、验证的含义,GMP（1998年版）第八十五条对“验证”的含义规定为：“ 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。 验证的要点是确定哪些变量是重要的变量，以及这些变量的合格范围，进而是这些变量的连续控制。只有这样，才能保证药品质量在“ 已验证过的”生产工艺过程中形成。,二、有关验证的术语,1预确认（Prequalification） 即设计确认（Design Qualification, DQ），通常是指对待订购设备技术指标适应性的审查及对供应厂商的选定。 2安装确认（Installation, Qualification, IQ） 主要是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。,3运行确认（Operational, Qualification, OQ） 为证明设备达到设计要求并进行的运行试验。 4性能确认（Performance Qualification, PQ） 通常是指通过模拟生产试验，对验证对象（如设备、系统等）性能方面的确认。 5工艺/产品验证（Process/Product Validation) 6. 验证方案 (Validation Protocol) 为实施验证而制定的一套包括待验证科目（如系统、设备或工艺）、目的、范围、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件.,二、有关验证的术语,三、验证的分类,按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。,1.前验证 系指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。 前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。大输液类产品中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。,三、验证的分类,1.前验证 验证可以认为是这类型安全生产的先决条件，例如在工艺正式投入使用前完成验证。新品种、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。,三、验证的分类,同步验证 为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是： 有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好； 对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。,三、验证的分类,同步验证 在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：（）是合格的产品，（）是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式。,三、验证的分类,回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。 当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是： 有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。,三、验证的分类,回顾性验证 检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析； 批记录符合的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。 有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，洁净区的级别，分析方法等。,三、验证的分类,再验证 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证： （）关键设备大修或更换。 （）批次量数量级的变更。 （）趋势分析中发现有系统性偏差。 （）生产作业有关的变更(如原材料、包装材料、工艺参数等的改变）。 （）程控设备经过一定时间的运行。,三、验证的分类,再验证 但是，有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更改情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作一次再验证。,三、验证的分类,四、验证的基本原则,1符合有关验证规范要求的原则 GMP（98版）第七章验证，以及GMP附录有关规定，提出了我国现阶段实施验证的要求，这就是制药企业在进行药品生产和质量管理中有关验证的基本准则。 2切合实际的原则 实施GMP 和验证应结合制药企业的实际，找到关键的切入点，实事求是一步一个脚印进行，例如对某一设备（如隧道式烘干机）的验证应先与供应商合作制订一个验证方案，制订标准操作规程，进行培训，然后具体地按程序实施。,3符合验证技术要求的原则 验证科学与计算机技术的相结合，与高精度/温度测量技术相结合，使验证仪器智能化、精密化，因此更加符合验证技术要求的基本原则，统计上的合理性、精确的数据、确凿的证据、低成本且有效的报告。,四、验证的基本原则,五、98版GMP对验证的要求及检查条款要求,第57条:药品生产验证应包括厂房，设施及设备安装确认，运行确认，性能确认和产品验证。 第58条：产品的生产工艺及关键设施，设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺，质量控制方法，主要原辅料，主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第59条：应根据验证对象提出验证项目，制订验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核，批准。 第60条：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案，验证报告，评价和建议，批准人等。,认证检查评定标准的要求 *5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制订验证方案，并组织实施 *5702 药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洁、主要原材料变更 *5703 关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统 5801 生产一定周期后是否进行再验证 5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准 6001 验证过程中的数据和分析内容是否以文件形势归档保存，验正文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等,六、验证的意义,1法律法规的符合性 2产品质量的稳定性 3降低成本的可靠性,七、实施验证的一般程序,制订验证方案,实施验证方案 编制验证报告,第二节 验证文件的编制,验证文件是在验证的全过程中形成的记录验证活动的技术资料和数据，包括验证计划、验证方案、有关的标准操作规程（SOP）和标准管理规程（SMP）、验证试验规程（VTP）及技术标准，以及验证人员及组织机构、各项原始数据、验证结果出现偏差时的调查结论及必要时对生产标准操作规程的修订内容，验证结果的批准人及日期等等。,一、验证文件的标识编码,1应与本企业文件编码系统相一致，应注意以下原则： （1）系统性。统一分类、编码。 （2）准确性。文件应与编码一一对应，一旦某一文件终止使用，此文件编码即告作废。 （3）可追踪性。保证可随时调出文件和查询文件变更的历史。 （4）稳定性。编码一旦确定，不得随意变动。,2制定验证文件的程序,一、验证文件的标识编码,2制定验证文件的程序 （1）起草人员通常是验证组的成员，对验证文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准等。 （2）审核：包括方案批准、检查结果的最终审核和批准，审核人员通常是专业技术人员及有关部门的负责人，项目部或合适的专业技术人员对起草的文件初步审核，对验证内容和结论审核，确保文件准确可靠；生产部或工程部负责人的审核，着重在验证请验的可行性，对验证报告和验证小结中的建议与结论的认可；质量部负责人的审核，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP标准和企业内控标准的要求。,一、验证文件的标识编码,2制定验证文件的程序 （3）批准：一般由最高管理层的认可批准，通常由主管副总经理签字 （4）验证实施：验证实施人员的记录与签字，应认为是验证文件的组成部分，且均应签注姓名和日期，最后，验证文件应归档。,一、验证文件的标识编码,二、验证计划,1简介：概述被验证系统或子系统验证计划内容 2背景：对待验证的系统或设备进行描述。 3目的：阐述系统或设备要达到的要求，如符合GMP要求、设备的材质、结构、功能等应达到的标准。 4验证的有关人员及职责 5验证内容：分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验/调试或检查 6验证进度计划 7附录，如相关文件（设备操作sop、生产操作sop等）、表格等。,三、验证方案,一般由验证小组组长起草，并由主管部门负责人审核，必要时应组织有关职能部门会审。例如设备验证方案可由来自设备管理部门的主管起草；生产工艺的验证方案可由来自生产部门的主管负责起草；检验方法的验证方案可由QC负责人起草，齐后分别由各自的部门主管审核。最后，所有的验证项目或大的项目由分管到总经理批准。 验证方案只有经批准后才能正式执行 内容包括：简介、验证目的、范围、实施人员、职责、验证内容及步骤、相关的标准操作规程（sop）、取样方法和程序、检验的操作程序、合格标准、结果列表（试验设备、仪表的校正记录、试验过程的数据）,四、验证报告,内容： 验证项目名称 验证对象 验证日期 验证过程 验证人员 验证结果 最终结论 验证报告应由起草人签名和日期。,五、验证总结 验证报告经最终审核批准后，由质量保证部门根据验证报告结论决定是否对验证对象（如某工艺、设备、方法等）进行释放，只有经验证合格的验证对象方能正式投入使用。,第三节 验 证 实 例,空气净化系统 HVAC,空气净化系统验证：有测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等几个方面,系统涉及的主要有：空气处理设备（空调器）、除湿机、层流罩、洁净工作台等。 （）空气净化系统安装确认所需文件有：, 由质量部门及生产部门认可，经批准的环境洁净区平面布置图及空气流向，包括各房间的洁净度、气流流向，压差，温度、湿度要求，人流和物流流向。 洁净区空调净化系统的描述及设计说明。,（）空气净化系统安装确认所需文件有： 测试记录和操作规程： a.空调设备及风管的清洗规程和记录；风管漏光检查记录；风管材质及保温材料的说明 b.高效过滤器检漏试验和报告；实际上一般以供货商的出厂检漏报告及现场开箱、安装无异常情况为依据 c.仪器及仪表检定记录； d.空调净化系统操作规程及控制标准。 空调净化系统安装确认主要由施工单位和工程部门完成。,空气净化系统 HVAC,（）空调净化系统运行确认所需文件有： 空调设备的运行调试报告； 房间温度、相对湿度记录； 房间静压差记录； 高效过滤器风速及气流流型报告； 空调调试及空气平衡报告； 悬浮粒子和微生物的预检。,空气净化系统 HVAC,（）空调净化系统运行确认所需文件有： 空调净化系统的运行确认主要由工程部门完成。其内容有：空调设备测试，高效过滤器的风速及气流流向，空调调试和空气平衡（包括：风量测定及换气次数计算，房间压及温湿度测定），悬浮粒子和微生物的预测定。,空气净化系统 HVAC,（3）洁净度的测定： 悬浮粒子的测定：采用自动粒子计数法。自动粒子计数法是把洁净室中径大于0.5um粒子按悬浮状态计数方法测定。 悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产工艺及生产工艺关键操作区设置。一般高效过滤器装置末端（天花板）的空调净化系统及在层流罩下只需在工作区（离地0.7-1m处）设置测点即可，而高效过滤器装在空调器内的及亚高效过滤器（效率为95%）的空调净化系统除在工作区设置测点外，还需每个送风口处（离开风口约0.3m）设置一个测点。,空气净化系统 HVAC,药品生产质量管理规范（1998年修订）附录要求：洁净室（区）在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。 静态测试：洁净室（或洁净区）净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（或洁净区）内没有生产人员的情况下进行测试。 动态测试：洁净室（或洁净区）内已处于正常生产状态下进行测试。,空气净化系统 HVAC, 活微生物测定 活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生产微粒沉降密度，以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法，通常只做沉降菌的检测。 细菌通常看不见，将它们采集或沉降到培养基中培养。细菌培养时，由一个或几个细菌繁殖而成的一个细菌团称为CFU（菌落形成单元数），亦称菌落数。沉降菌用沉降浓度CFU/m3;min表示。,空气净化系统 HVAC,HVAC系统的验证,2主要仪器仪表 温度计、湿度计、风速仪、风压压力计、风量测定罩、微压表（02mmH2O），尘埃粒子计数器 ， 沉降菌测定设备、浮游菌集菌器、照度仪。,HVAC系统的验证,工艺用水系统的验证（纯化水及注射用水）,一、安装确认（IQ）所需要的文件 由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数 水处理设备及管路安装调试清洗、钝化、消毒记录 仪器仪表的检定记录 设备操作手册及标准操作、维修规程SOP,工艺用水系统的验证（纯化水和注射用水）,二、运行确认（OQ）所需要的文件 确认系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验,工艺用水系统（纯化水和注射用水）,性能确认（PQ）需要的文件 通过对水质的检测，确认该设备生产的水质及产量符合工艺设计要求,举 例,清洁验证,清洁验证,制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底。因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。,清洁验证,清洗应包括操作室清洗及设备清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用饮用水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把末次冲洗的水检查氯化物pH值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如10ppm、20ppm的活性物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。,清洁验证,对换品种清洗要求应当严格一些，以防止两个品种之间交叉污染。 1验证方法 （1）取样方法 洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。适用于贮罐、管道、配液罐等。内部的残留物的测试，在试验方面根据灵敏度规定洗液量。,清洁验证,1验证方法 （1）取样方法 擦拭法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角或最难清洗的部位，即最容易为固体残留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。,清洁验证,1验证方法 （2）试验方法和检出限度 清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量。所以，这个方法必须与被检物质的性质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作方便性等。检出结果应规定最高限量或不得检出。常用的方法有紫外分光光度法、目测法、比色法、pH值测定、残留物以及对活性物质的分析检查等。,清洁验证,1验证方法 由于产品不同，清洗方法不同，检测方法亦可能不同。在使用任何检测方法之前均应先进行检测方法验证，以确定其检验方法是否可用。 选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且在清洗过程中很容易除去，否则应予变更。 使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁方法必须先作预试验才可使用。,清洁验证,1验证方法 （3）验证的实施 洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程。验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和用量等。 根据设备的规格型号及安装调试情况，首先拟定出一个清洗操作规程草案。,清洁验证,1验证方法 （3）验证的实施 按照清洗操作规程草案进行运行验证，考核该规程的可操作性及样品可取性，依此确定清洗操作规程（主要为清洗部位，清洗顺序等），以便进行下一步产品验证。应该说明的是新拟定的清洗操作规程应是可操作性的，如经常要重复清洗、取样，试验结果才符合标准，则此操作规程应进一步改进，完善并重新修订。,考核项目,物理外观检查，应无可见物。化学检查：p值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。,检出限度考核依据, 任何产品不能受到前一品种带来超过其.的日剂量。这是结合三个十分之一因素得出的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是.。 污染不能超过ppm，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。特殊品种另订（如砷盐应在ppm以下）。 不能有可见的残留痕迹。验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。,举 例,设备验证,一、目的,设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估，以证实是否符合设计要求。各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。 片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有混合制粒机、颗粒干燥机（一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等；冻干粉针剂需要验证的主要设备有洗瓶机、胶塞清洗机、隧道式层流灭菌干燥机、灌装机、压盖机、湿、干灭菌箱等。,二、预确认 （设计确认）,设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因素有： （）设备性能如速度、装置范围等； （）符合要求的材质； （）便于清洗的结构； （）设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度； （）合格的供应商。,三、安装确认 IQ,安装确认应包括计量及性能参数的确认。对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和随承受能力下能正常持续运行。在设计或选择了工艺设备后进行评估和确认以便确认在工艺所要求的运行限度内设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能，用这些测得的数据制定设备的校正、维护保养、操作的书面规程即标准操作规程草案为运行确认提供基础。,三、安装确认 IQ,其主要确认内容有： 设备的规程是否符合设计要求； 设备上计量仪表的准确性与精密度； 设备的安装地点； 设备与提供的工程服务系统是否匹配。,四、运行确认 OQ,在完成设备安装确诊后，要根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。这过程中有可能要对标准操作规程进行适当的补充和修改以及对设备的某些高速所有这些资料汇总后，由验证小组进行分析提出意见，报请有关领导批准）。其间主要考虑因素有以下几个方面： （1）标准操作规程草案的适用性。 （2）设备运行参数的波动性。 （3）仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）。 （4）设备运行稳定性。,五、性能确认 PQ,性能确认是模拟实际生产情况进行的。它一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性，比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点而直接采用生产批号加以验证。验证批次可依据产品及设备特点确定。如能确认设备已能稳定运行适合