钙通道阻滞药.ppt

钙通道阻滞药（CCB）: 阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞的药物。 钙拮抗药(Calcium antagonists)。,一. 概述,1. 心血管系统离子通道,通道：K+通道、Na+通道、Ca2+通道、氯通道。 特性：通透性；选择性；可控性。 激活类型： 电压门控性（voltage gated channels） 配体门控性（ligand gated channels） 受体操纵性（ROC）。,2. Ca2+通道的类型与结构： 受体操纵性（Receptor operated channel，ROC） 电压依赖性 (Voltage dependence channel，VDC）,6亚型： L型, T型，N型，P型，Q型，R型。 心血管系统为 L 、 T 型，以L型最重要。 亚基： 贯穿细胞膜内外侧，主要功能单位， 药物结合位点。,Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。,3. 细胞内 Ca2+浓度的调控环节,缺血、缺氧 泄露,二. CCB的分类,选择性分类： （一）选择性钙通道阻滞药 （作用L型通道） 1. 苯烷胺类： 维拉帕米(verapamil) 、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类 ：硝苯地平(nifedipine) 尼莫地平、氨氯地平（络活喜）等 3. 地尔硫 类： 地尔硫 （diltiazem）. （二）非选择性钙通道阻滞药 4. 二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5. 普尼拉明类：普尼拉明等。,药物发展过程及特点 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫 第二代：血管选择性、 非洛地平、尼莫地平、尼群地平 第三代：血管选择性强,半衰期长，作用久 尼索地平、氨氯地平、普拉地平,钙通道阻滞药,三. 钙通道阻滞的作用方式 决定选择性 1功能状态与药物的作用环节： 静止态: 通道关闭, 但可被激活； 激活态: 通道开放，Ca2+转运； 失活态: 通道关闭，不能被激活，可恢复静止态。,维拉帕米、地尔硫卓（亲水分子） 通过孔道结合膜内位点 降低开放速率 Ca2+内流减少。 硝苯地平（疏水分子）结合膜外位点延长失活时间。,电压依赖性钙通道的三种功能状态,激活门,失活门,2选择性不同： 维拉帕米, 地尔硫卓： 频率依赖性：通过孔道结合膜内位点通道开放越频繁，阻滞作用越强， 对窦房结、房室结作用强 对心脏选择性高。 硝苯地平： 电压依赖性：除极水平越高，阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高。,(一) 对心脏的作用 1.负性肌力： Ca2+内流 心肌收缩力 耗氧量。 维拉帕米（4） 地尔硫卓（2）硝苯地平（1） 2.负性频率和负性传导： Ca2+内流 4相自发除极速率窦房结自律 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓 硝苯地平,四. 药理作用及特点：,（二）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小外周阻力后负荷; 对痉挛性血管收缩作用更强； 对冠脉、脑血管较敏感； 硝苯地平 维拉帕米地尔硫卓 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。,钙通道阻滞药,三种钙通道阻滞药心血管效应比较表,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 4 负性传导作用 1 5 4 舒张血管作用 5 4 3,注：0-5 为作用强度由弱到强的程度,(三) 抗动脉粥样硬化作用 减少钙超载所致动脉壁损伤； 抑制平滑肌增殖和基质蛋白合成，改善血管壁顺应性； 抗脂质过氧化，保护内皮细胞。,钙通道阻滞药,(四) 改善组织血流 1. 提高红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 2. 抑制血小板聚集 抑制Ca2+内流 血小板聚集与活性产物 ，膜稳定性。 （五）对肾功能的影响 舒张肾血管, 增加肾血流, 作用于肾小管 排钠利尿。,钙通道阻滞药,（六）其它作用：,可逆转肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性； 治疗难治性癫痫； 有一定的镇痛作用； 可抑制阿片类药物的耐受性及成瘾性。,五. 临床应用,1. 心绞痛 各型 变异型：休息时发作，冠脉痉挛，硝苯地平 稳定型：劳累时发作， dil及ver 频率肌力耗氧量，舒张血管冠脉流量。 nif 慎用. 不稳定型：较严重，昼夜发作， dil及ver较好， nif（心肌缺血）与受体阻断剂合用 2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象。,钙通道阻滞药,3. 心律失常： 维拉帕米、地尔硫卓 ：阵发性室上性心动过速。 Nif ：使反射性心率，不用。 4. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂利嗪显著舒张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。 5. 其它 外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。,钙通道阻滞药,六. 体内过程： 共性: 口服吸收完全，蛋白结合率高, 肝代谢多, 肾排泄。 差异： 硝苯地平：F 高，半衰期短。 氨氯地平：F最高，半衰期最长。 维拉帕米，地尔硫卓：F低（20%），首过效应强， 肝功不全者半衰期延长。,盐酸地尔硫卓片,七. 不良反应 1. 过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等， 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛 2. 心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力