紫杉醇提取纯化技术及市场前景分析下.doc

紫杉醇提取纯化技术及市场前景分析(下) 刊物: C&P-化工话题 提供者: China National Chemical Information Center (CNCIC) 2005.10.19 2 市场前景分析2.1 原料供应热潮叠起在北美地区，随Hauser公司之后首先进入这个行业的公司之一，就是加拿大卑诗省的植物源公司(Phytogen)，它成立于1990年。据其政策事务和事业发展部副部长Diane Wierzbicki女士说，公司的商业化生产紫杉醇业务始于1996年。如今，它向Mylan Laboratories公司(2001年进入紫杉醇非专利药市场)、台湾的杏辉医药和其他公司供货。美国科罗拉多州NaPro Biotherapeutics公司成立于1991年，1995年开始向客户提供首批产品。2003年披Mayne公司收购。Mayne是澳大利亚制药公司，活跃于非专利紫杉醇药品市场。Mayne自称其现在是全球仅次于施贵宝的紫杉醇成药供应商，这一点得益于2003年它对雅培公司紫杉醇业务的收购和最近为IVAX公司在欧洲市场销售紫杉醇药品的合同。据Mayne公司在美国科罗拉多州Boulder基地的副总裁Brian McCudden声称，Mayne公司也是惟一涵盖紫杉醇产业上下游全程的供应商。公司以北美的几处人工种植曼地亚红豆杉Hicksii品种的基地为出发点。和红豆杉干燥、粉碎公司进行合作，自己在Boulder基地拥有世界上运作时间最长的紫杉醇加工厂。NPI公司成立仅有6年，是紫杉醇产业的后起之秀。它成立后首要举动之一，就是收购曾是行业先驱的原Hauser公司的癌症业务部门。1999年的这次收购还包括了数百万株的人工种植红豆杉的合同。位于加拿大魁北克Sainte-Foy的Bioxel公司宣布，它前不久刚刚实现其第一个公斤级的紫杉醇销售。它声称控制有最大规模的原材料供应链。据其主管研发及法律事务的副总裁Gaetan Caron说，公司拥有在魁北克25万平方公里私人和公共土地上采集加拿大红豆杉的权利。Integrated BioPharma的子公司Paxis则带着Hauser公司的血统参与紫杉醇市场竞争中。该公司日前宣布它首批符合GMP标准的紫杉醇产品出厂。Paxis在2002年并购了原Hauser公司在科罗拉多州Boulder的紫杉醇工厂，并宣称对此进行了符合最新GMP标准的改造提升。去年该公司与加拿大新伯伦瑞克省Riverview的红豆杉采集公司Chatham Biotec签订了原材料合同。为这种激烈的竞争火上浇油的是，施贵宝公司在紫杉醇原料药生产方面也有很大动作。它在和意大利Indena公司签订购货合同以后，积极寻找紫杉醇的其他来源。2002年，它和纽约州Ithaca的生物技术公司Phyton公司合约开发用大型发酵罐进行细胞培养生产紫杉醇的工艺。BMS现在销售的紫杉醇药物仍然是库存的10-DAB半合成产品。但它已经获得了用新工艺生产紫杉醇原料药的官方许可，所以原料药的生产已经完全转向细胞培养工艺。现在，Indena公司对于施贵宝来说，主要是为其对细胞培养产物进行下游的加工纯化而已。施贵宝生产的紫杉醇主要供自身消化，尽管一位第三方销售公司的Clifford C.Young注意到该公司也向某些公司供货用于商业开发的目的。NPI公司正在规划第二个紫杉醇生产基地，这个基地设在中国上海的一个工业园内。2.2 原料药供应潜藏过剩危机众所周知，颇具传奇性的天然抗癌药物紫杉醇，是从珍稀植物红豆杉中提取出来的，欲生产1kg最终产品，须处理3t以上的红豆杉枝叶。尽管工艺如此复杂，但在市场动力的驱使下，紫杉醇原料供应产业的竞争目前也异常激烈，众多的供应商遍布美国、欧洲和亚洲。前不久，又有两家新公司��加拿大Bioxel Pharma和美国Paxis制药公司售出了第一批紫杉醇产品。目前销售的紫杉醇按原料来源不同可分成二类。第一类即直接从太平洋紫杉(Pacific Yew)树皮中提取的原料加工成的药剂，第二类为半合成紫杉醇即先从欧洲观赏紫杉嫩枝条或树叶等可再生资源中提取出“10浆果赤霉碱”，经半合成即成为紫杉醇。半合成紫杉醇制剂现主要由法国普朗克制药公司独家生产，商品名为“泰索帝”。在紫杉醇开发、生产之初，获得足够的原料是一个很大的问题。施贵宝公司起初是和Hauser公司订立合同，委托其从太平洋红豆杉树皮中提炼紫杉醇。但这一方案并不能满足预期的需求，反而倒引来了环境保护主义者的攻击。施贵宝很快就中止了和Hauser的合同，转向委托意大利天然产物公司Indena从观赏性植物欧洲红豆杉树叶中提取紫杉烷类化合物10-脱乙酰基巴卡丁(10-DAB)。所以国际市场上至今仍沿用10年前确立的紫杉醇原料药两大制备方法(即紫杉树皮提取法和树枝提取一半合成法)。迄今为止尚未见有第3种方法形成大规模工业化生产的报道。尽管今天意大利的Indena仍然是主要的紫杉醇原药生产商，但最初寻找紫杉醇新资源的迫切性催生了一个行业，许多公司开始用提取或半合成的方法生产紫杉醇。虽然它作为成药的用途专利保护一直到2000年才到期，但1990年就新成立了数家紫杉醇原药企业，更有不少公司现在加入进来，使紫杉醇的生产潜存着过剩危险，价格已经由曾经的60万美元/kg以上降至40万美元以下。据国外最新公布的统计资料，2000年世界紫杉醇原料药市场总销售额为1.47亿美元，紫杉醇制剂市场约为13亿-14亿美元，其中美国大约消耗掉90%-95%的紫杉醇原料药。就数量而言，2000年全球紫杉醇原料药总产量约为370kg，且基本上当年产量全部消耗掉(无库存产品)。由于目前国际市场对紫杉醇原料药需求坚挺，预计到2007年，紫杉醇原料药的销售量将在现有基础上翻一番，达700kg以上。届时紫杉醇原料药市场总销售额将达2亿美元左右。紫杉醇原料药市场原为欧美公司“一统天下”。上世纪90年代中后期由于中国、印度、阿根廷等国家大量出口紫杉醇，其市场价格迅速回落。据国外报道，90年代初美国市场上紫杉醇原料曾高达每克1000美元左右。随着中国、印度等国紫杉醇产量的提高以及出口量的增加，国际市场上紫杉醇原料药价格已比几年前下跌了55%。如2000年纽约化工市场上紫杉醇原料药每克价格为335-440美元。2003年国际市场上紫杉醇平均价格只有22万美元/kg左右(我国2003年秋季广交会上99.5%纯度紫杉醇只卖19万美元/kg)。尽管目前国际市场上紫杉醇货多价跌，但它仍是一种富有朝气的天然抗癌药。因为迄今为止还没有一种天然抗癌药的临床效果能超越紫杉醇。在可以预见的将来，紫杉醇的销售量与销售额仍将上升，但由于生产商之间相互竞争越来越激烈，紫杉醇的国际市场价格将继续下降。预计2007年紫杉醇原料药将会下降至每克250美元。2.3 市场需求前景在紫杉醇供应膨胀的时候，紫杉醇成药的美国市场却趋于停滞不前。世界范围的紫杉烷类成药销售2004年超过了40亿美元，但在美国，增长更快的紫杉烷类抗肿瘤药却是Aventis公司的紫杉特尔。紫杉特尔是Aventis公司自己从10-DAB转化来的有效成分多西紫杉醇，现在仍然处于专利保护期内。对于生产商而言，紫杉醇原料药的前景在欧洲似乎更加光明，因为施贵宝Taxol的10年保护期已过，紫杉醇已经成为非专利可仿制药品。IVAX和Mayne合作在去年5月向欧洲市场投放非专利紫杉醇药品，成为第一个泛欧洲的替代施贵宝Taxol的产品供应商。预计他们将比其他非专利紫杉醇药品竞争者取得6至9个月的先机。NPI公司的Franke承认，他的公司可能进入行业太迟，因而不大可能在美国的非专利紫杉醇药品市场上有很大作为，但在为随Mayne和IVAX后进入欧洲的非专利紫杉醇药品企业供货方面还有机会。他和其他紫杉醇原料药制造商同时也对制药公司发展紫杉醇疗法的新剂型和给药系统持乐观态度。Franke坚信，这些耐受性更好的新剂型将为紫杉醇带来更大的癌症治疗范围。即使是适应症没有扩大，这些新剂型也能让病人耐受更高的剂量。他说，“我相信，减轻副作用和定向给药将使可用剂量提高，疗程加长并达到更好的全面效果。”但老牌的紫杉醇公司人士没有那么乐观。Phytogen公司的Wierzbicki女士指出，癌症学是一个较为保守的领域，新的疗法并不容易被接受。她说，如果病人用现成的药物如普通紫杉醇治疗有效的话，癌科医生是不大会去试用新产品的。”这就是别出差错的心理，正是因为这个原因，癌症药物具有很长的生命力。”与此同时，至少从各家纸上谈兵的资料看起来，产能远远过剩。据估计现在全世界紫杉醇原料药市场容量约为400公斤，而Bioxel就声称它有年产200公斤紫杉醇的产能，Paxis则称它从今年初开始，能够达到每年200公斤的产能。老牌的紫杉醇公司没有透露它的产能，但他们认为这些新公司的声明值得怀疑。有业内专家预言，在紫杉醇原料药行业中生存下来的，会是像Mayne一样的公司，他们和全世界范围较为重要的紫杉醇成药厂家保持联系。他说，“其他的供应商也许会被淘汰。”3 我国的开发进展随着研究的不断深入，紫杉醇提取纯化技术不断进步，新的技术和手段不断出现并应用，并显示了良好的发展前景，这些技术将推动紫杉醇生产的低成本，高效率的产业化进程。2004年5月，西南师范大学生物技术研究所所长博士生导师谈锋教授介绍到，他所承担的有关红豆杉研究取得重大进展。有些品种枝叶中紫杉醇含量高达万分之五，是南方红豆杉树皮中含量的3倍，并且开辟了紫杉醇工业化生产的新途径。该项研究的成功意味着将给更多的癌症患者带来福音，同时，也将挽救数量有限的世界珍稀濒危物种�红豆杉。市场方面在国际上已形成一个西方发达国家与发展中国家组成的紫杉醇原料药生产体系。此外，意大利和法国一家公司均已成为稳定的紫杉醇原料药生产基地。自90年代后期开始，我国逐渐成为美国的紫杉醇原料药供应国之一。西安市天成生物工程制药公司出口的紫杉醇已获美国FDA认证并成为中国紫杉醇定点出口企业。除西安天成公司外，四川成都市格林天然产物公司、天津尖峰药业等公司均有紫杉醇原料药生产。目前国产紫杉醇大部分供国内企业生产注射剂之用，仅有一小部分原料药供出口海外市场。国内有关部门估计，中国紫杉醇原料药总产量在40kg左右，约占全球紫杉醇总产量的10%。另据国外最新报道，韩国Samyang制药公司亦已向美国FDA递交了DMF报告，拟向该国出口紫杉醇原料药，故亚洲的紫杉醇出口国将增至3国。据了解，目前我国与印度主要利用“喜马拉雅红豆杉”提取紫杉醇