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文档简介

抗焦虑药和抗抑郁药 Anxiolytics and Antidepressants Ku Bao Shan 2004. 2.26,抑郁症和焦虑症基本知识 Essential knowledge of Anxiety and Depression,一. 抑郁症和焦虑相关知识 名词解释 躁狂-抑郁症(manic-depressive disorder)为双极情感性疾病,通常躁狂相和抑郁相集于一身,交替出现。假如仅呈单相性,则通常称之为躁狂症或抑郁症。 单胺学说(monoamine hypothesis):躁狂症是脑内单胺(主要指5-HT , NA)增多或活性过高,抑郁症则是相反。,什么是忧郁症? 轻微忧郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等,可能被误解为其他疾病。 忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少且慢、严重时僵呆,但有时出现急躁行为,甚或自杀行为。 忧郁的类型有两种。一种是由于精神上受到打击,而出现的过度反应;另一种并没有特别的原因一生中,有三个时期较易得到忧郁症,即青春期的后段,中年及退休后,老年人也较常出现忧郁症。忧郁症是一种可以治愈的疾病。80%至90%的忧郁症患者可以通过专业治疗而痊愈,为何会患上忧郁症? 1. 遗传:50%经常患忧郁症的人,有家族史。 2. 大脑中的神经递质失去平衡(单胺学说):忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。 3. 性格特质:自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。 4. 环境或社会因素:一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定,也会引发忧郁症。 5. 饮食习惯:食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。 6. 忧郁症可能由多种疾病造成:,A 女士 我今年35岁,公司职员,近来晨起就觉得浑身不舒服,头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神,注意力不集中,常出纰漏。 自己诊断是得了 “抑郁症”,最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物,心想:“今后总靠药物顶着如何是好”。 最怕让公司的同事看出来,尽管内心苦闷,还要强装什么事也没有。真恨自己,不时头脑中会闪出“死了算了,早晚要被这个世道淘汰出局”。,B 君(高学生) 从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下,愿望很快实现。 小学、中学一直是班级和年级的学生委员,学习、品行无一不是模范,赞扬之声不绝于耳。 但最近感到很苦恼,压抑得透不过气来,完全没有了自信心,甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。 每天都象在演戏,扮演着一个实在不想再当下去的“好学生”。,焦虑症的相关知识 1. 广泛性焦虑症 2. 惊恐发作 (1和2 为焦虑性神经症) 3. 各种恐怖症 4. 强迫性神经症,焦虑性神经症(简称焦虑症)。 是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。 (1)广泛性焦虑症: 以经常或持续的,无明确对象或固定内容的紧张不安,或对某些问题过分担心或烦恼。 伴有植物神经功能亢进,运动性紧张和过分警惕。 (2)惊恐发作: 是以反复出现强烈的惊恐状态,伴频死感或失控感,可有严重的植物神经症状(窒息感,心悸等)。,C. 公司职员 去年,在公司突然心慌、心脏似乎要跳出来,呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。 叫来急救车,送到医院抢救。 医院检查未见异常,诊断“神经官能症”。 吃药能够控制,停药就容易犯病。整天生活在恐怖之中。,恐惧症的定义和分类: 以对某一特殊物体或情境产生持续的,不合理的恐惧的神经症性障碍,常伴有植物神经功能紊乱,因回避害怕的对象,或情境。 明知这种恐惧过分、不正常并且无必要,但不能自制,无法摆脱。 恐惧症的分类: 广场恐惧惧症 社交恐惧症(对视恐怖、赤面恐怖) 学校恐怖症 恐高症 性恐惧,广场恐惧症 广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的任何联想。 患者为回避这些环境,完全被困在家中,工作生活、社交活动大受影响,痛苦不堪。 主要症状:害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空旷的广场、田野、大海;害怕封闭的空间如:电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道;害怕火车、公共汽车、轮船或飞机;害怕悬空的长桥或吊桥。 最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。,D. 大学二年级学生 对人紧张,越是面对陌生人越严重,越是做好准备的谈话越狼狈: 肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此,不敢一个人进饭馆吃饭,不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。 一想到将来求职和工作就害怕,惶惶不可终日。求助。,儿童抽动秽语综合征(Tourettes syndrome ) 又称进行性、多发性抽动障碍。 主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽动,异常发声及猥秽语言为特征的综合征候群。 抽动部位常见于面部,如挤眉、眨眼、口角抽动、肩部和上下肢体抽动,干咳、吼叫、不自主地发声、骂人或骂脏话。 多发于58岁的儿童,1416岁的青少年仍有发作。,强迫性神经症(简称强迫症) 反复、持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明知是不合理,但不能摆脱,使病人感到痛苦。 1. 强迫症状: 强迫思维、强迫意向、强迫行为等,有的与精神因素有联系,内容不荒诞离奇,病人自知力存在,无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。 2. 药物治疗 (1) 首选氯丙咪嗪。 (2)SSRI ,如氟西汀,帕罗西汀等。 (3)强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。,二 抗抑郁药 Antidepressants,单胺学说背景和内容: 1951年发现抗结核药isoniazid(异烟肼)、iproniazid(异丙烟肼),使抑郁症病人情绪高涨,1952年发现iproniazid抑制MAO,后用于治疗抑郁症; 50年代用利血平治疗高血压,结果25%有抑郁状态,后证明reserpine是单胺排空药; 增加脑内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。 提出:抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。,抗抑郁药发展概况: (1)早期 MAOI isoniazid 等,现在吗氯贝胺。 (2)三环抗抑郁药,抑制NA和5-HT再摄取,效果好不良反应多(与,M ,H1受体阻断有关)。常用药有imipramine ,amitriptyline , doxepin (3)选择性抑制NA再摄取(第二代,或四环类)。作用稍弱,但不良反应少。mianselin(米安色林) ,maprotiline(马普替林) 。 (4)选择性5-HT摄取抑制剂(SSRI ,第三代)。作用好,应用面广。 氟西汀(fluoxetine) ,兼有5-HT2激动作用,食欲抑制,氟伏沙明 (fluvoxamine)对强迫症,惊恐性障碍,社交恐惧等有效。影响受体,有低血压,心动过速等。 帕罗西汀(paroxetine),对恐惧症有效,但有M受体阻断作用。 舍曲林(sertraline),对强迫症也有效。有DA释放作用,可引起激越。,(5)新型抗抑郁药 NA和特异5-HT抗抑郁药( NASSA ),促进NA和5-HT突触传导,效果好,副作用少。 米氮平(mitrazepine),促进NA和5-HT释放,阻断5-HT 2,3受体 。抗抑郁,抗焦虑,改善睡眠。 5-HT,NA 再摄取抑制剂 文拉法新(venlafaxine),效果类似三环类,但不影响,M,H受体,副作用少。但有再生障碍贫血报道。 5-HT2受体拮抗剂 奈法唑酮(nafazodone),效果类似SSRI,但对抑郁症伴有焦虑,失眠,性欲下降有优势。,常用抗抑郁药(Antidepressants) 再摄取抑制剂(Reuptake inhibitors): 阿米替林(amitriptyline),氯米帕明(clomipramine), 地昔帕明(desipramine), 米帕明(imipramine), 去甲替林(nortriptyline), 曲唑酮(trazodone), 氟西汀(fluoxetine), 氟伏沙明(fluvoxamine), 奈法唑酮(nefazodone), 帕罗西汀(paroxetine), 舍曲林(sertraline),西酞普兰( citalopram) MAO抑制剂(MAO ihibitors): 苯环丙胺(tranylcypromine),苯乙肼(phenelzine), 吗氯贝胺(moclobemide) 其它机制: 安非拉酮(bupropion), 米尔塔扎平(mirtazapine),抗抑郁药药效的评价: 根据抗抑郁药的基本药理作用,选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。 (1) 单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后, 突触间隙中单胺递质浓度增高。 利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。 采用核团电位测定法,观测药物对电位的影响。 (2) 长期用药后,许多抗抑郁药可以使脑内受体,如2、2和5-HT2等受体下调, 用放射性配体结合法测定受体最大结合量。,目前研发的热点仍在5-HT受体上 1/5-HT1A受体配体药物: 以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。 2/5-HT1B/D配体药物:5-HT1B/D和5-HT1A受体一样,属于自调前突触受体,因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向,目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。,3/ 5-HT2A受体拮抗剂:抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂,在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。 4/ 5-HT2C受体配基药物:化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用,但它们属于5-HT2C受体反向激动剂。,5/其他5-HT受体配基药物: Fibarerin (BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂,兼具5-HT2受体拮抗作用,在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用,起效时间较快,正在发展研究中。 6/ 目前较受瞩目的有: P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受体,此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。 其中,有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂反展的下一个突破点。,抑郁症的机制研究 1/ 发病与脑内受体功能改变有关,即长期神经递质的异常改变,引发受体功能产生适应性(adaptation)改变。 2/ 受体本身的数量和密度的改变,还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。 3/ 抑郁症下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症,地塞米松(dexamethasone)不能反馈性降低,表明郁患者HPA轴功能亢奋,且失去了负反馈调节机制。,4/ 海马神经元存在皮质酮受体负反馈调节HPA轴功能. 受体功能受损后,HPA轴变成脱抑制状态。 长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大,海马受体密度下调和海马细胞死亡。 高皮质酮血症减少5-HT合成,降低5-HT神经功能,而NE神经功能增强,导致二者功能平衡的失调。,5/抑郁症的细胞分子机制 a/信号转导水平上,抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶 AC-cAMP-PKA信号通路活性增强. PLC-PKC信号通路的活性降低. 据此提出:AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失 调是抑郁症发病的机制. b/在基因转录水平上,cAMP做为第二信使,它激活相应的功能蛋白CREB(cAMP反应元件蛋白),抗抑郁剂慢性用药后,海马中CREB的mRNA含量增加,脑源性神经生长因子(BDNF)受体mRNA也增加.,抗抑郁药的其它临床应用 Other Clinical Uses of Antidepressants,Therapeutic uses of antidepressants 1. major depression 2. Psychiatic disorder related to mood disorder 3. Attention deficit hyperactivity disorder(注意缺陷障碍,imipramine, desipramine , nortriptyline) 4. Tic disorder (抽动障碍,与多动症和抽动- 秽语综合症Tourettes syndrome 有关 ,desipramine , nortriptyline ,有效),5Severe anxiety disorder:including panic-agoraphobia syndrome , generalized anxiety disorder(广泛性焦虑障碍) , social phobia(社交恐怖) and obsessive-compulsive disorder(强制性障碍) 6. Management of post-traumatic stress disorder(SSRI最有效,特点: anxiety , startle , painful recollection of the traumatic event, and disturbed sleep),7. Panic disorder: tricyclic antidepressants , MAOIs ,high-potency benzodiazepines (alprazolam , clonazepam , lorazepam),are effective in blocking the autonomic expression 8. Chronic pain disorder: including diabetic and other peripheral neuropathic syndrome (tricyclic antidepressants : amitriptyline , clomipramine),9. Fibromyalgia(纤维肌痛), Peptic ulcer , Irritable bowel syndrome(肠道易激综合征), Migrain , Sleep apnea(睡眠窒息),三 抗焦虑药 Anxiolytics,常用抗焦虑药 Anxiolytics 苯二氮卓类 Benzodiazepine (BDZ) 丁螺环酮类 Buspirone(丁螺环酮) Ipsapirone(伊莎匹隆) Gepirone(吉吡隆) Tiospirone (替螺酮),丁螺环酮类 Buspirone : 5-HT1A receptor partial agonist . 特点:用于轻度和中度焦虑(广泛性焦虑), 有一定抗抑郁作用。 对恐怖性焦虑和强制性障碍(强迫观念-强迫症)无效。 无抗惊厥作用,无耐受性,无成瘾性,对其它药无干扰。 其它具有抗焦虑的药物:certain anticholinergic agents , antihistamines ,-adrenergic receptor antagonists .,Treatment of Anxiety Anxiety 主要是精神神经疾病伴随的症状,以及其他疾病伴随症状,但有时其他疾病症状不明显。 The hypotheses : Overactivity of adrenergic system or dysregulation of serotonergic system in the brain .,SSRI and BDZs are most commonly used for 临床常见焦虑- generalized anxiety 。 Some high potency BDZs (alprazolam , clonazepam , lorazepam)are effective in severe anxiety with strong autonomic overactivity (panic disorder). SSRI: 也用于 obsessive-compulsive disorder(强制性障碍),金丝桃提取物 (hypericum 或 St. Johns Wort extracts) 抗抑郁作用。 逍遥散抗抑郁作用 其中两种中药具有明显抗抑郁作用, 3种成分具有应用前景。,四 抗抑郁药抗焦虑药研究 动物模型 Animal Models for Researching Antidepressants and anxiolytics,抑郁症动物模型 动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。 通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义. 理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。 到目前为止,已有20多种方法可以用作抑郁动物模型的制备:应激模型,孤养动物模型, 神经生化模型,转基因动物等,, 应激模型 1.1 行为绝望动物模型,特点:简单,快速,敏感等,用于抗抑郁药的初筛。 1.2 获得性无助动物模型,特点:对抗抑郁药高度敏感,可用于药物筛选,也用于研究作用机制。 1.3 未预知的长期应激刺激动物模型,特点:类似于人的抑郁症,用于药物筛选及疾病和药物的机制的研究。 1.5 苯丙氨戒断模型,可以作为研究躁郁症动物模型的基础。,2 神经生化模型 2.1 嗅球切除动物模型,用于抗抑郁药的次筛选以及作用机制的研究。 2.2 利血平拮抗模型,用于抗抑郁药筛选。 2.3 5HTP诱导的甩头行为模型,用于研究筛选作用于5HT系统的抗抑郁药。 2.4 小鼠育亨宾增强模型,用于观察药物对NE能神经传递的作用。 2.5 高剂量阿扑吗啡的拮抗模型,用于筛选抑制NA再摄取或能兴奋和肾上腺能受体的药物。 2.6 电刺激小鼠角膜诱发的不动状态动物模型,可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。,3. 转基因动物模型 3.1 FawnHooded(FH)大鼠,该模型可以作为抗抑郁药研究和筛选。 3.2 Wistar Kyoto(wky)大鼠,该模型可以用来研究抑郁症患者的基因遗传。 3.3 Flinder Resistant Line(FSL)大鼠,此大鼠可以研究抑郁症的胆碱能假说。 3.4 Tryon Maze Dull(TMD)大鼠,该模型可以用来研究抑郁症的发病原因。,Isolation-induced aggression in mutant mice lacking the 5-HT1B receptor.Male mice were isolated for 4 weeks(3种小鼠:野生型,纯合子,杂合子),4 孤养或分养模型 4.1 灵长目动物母仔分离模型,可作为抗抑郁药的初筛。 4.2 孤养小鸡动物模型,可作为抗抑郁药的初筛。 4.3 大鼠的孤养动物模型,作为抗抑郁药的初筛。 5. 其他动物模型 5.1 72s低频率差式强化程序模型,该模型可用于抗抑郁药的筛选和研究。 5.2 地鼠的压抑模型,此动物模型用来揭示抑郁患者脑内的神经生化机能变化。,理想的动物模型 应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性,无假阳性,不受其他中枢作用药物(如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应)影响,药物作用时程(两个星期左右)接近临床。 早期的动物模型,只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用,只能作为初筛的手段。 但是目前的动物模型,也只能表现抑郁症的某一方面的症状,因此进行对抗抑郁药药效评价时,往往要求多个动物模型进行实验。,抗抑郁药研究的动物模型(举例) 应激模型 1. 大鼠强迫游泳实验(forced swimming test) 动物在恶劣环境下不能逃逸时,便出现行为绝望(behavioural despair),处于一种不动状态(immobility)是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。 2. 小鼠悬尾法(tail suspension test),另一种行为绝望法。 实验方法:将小鼠倒悬在实验小室内,观察5分钟内不动时间。 抗抑郁药可减少不动时间,中枢兴奋剂在有运动兴奋作用的剂量下,也呈假阳性。,.大鼠获得性无助法(learned helplessness) 大鼠遭受无法逃避的电击以后,将其放在可以逃避电击的环境下,呈现逃避(escape)行为障碍. 检测抗抑郁药的翻转效应 (1)实验装置:电击训练装置:不可逃避电击箱. 检测行为缺欠的装置:可用大鼠穿箱(Shuttle box),或使用跳台(step down)箱 (2)实验方法:选用雄性大鼠,单个放在电击箱给予电击,持续40-60分。电击后形成的逃避行为缺欠,可持续数日甚至数周。 4-7天给药法检测药物的作用,.不可予测性长期应激实验(chronic unpredictablc stress) 大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变,如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退。 、快感缺失(anhedonia). ( 1 )应激仪器:电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜45的饲养笼、湿笼等。 (2)药效测定:自发活动用开场箱(open field box),逃避行为用穿梭箱(shuttle box),快感缺失用饮蔗糖水量。 应激和用药时间特续35周,甚至9周。 最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。,脑损伤模型大鼠嗅球切除模型(olfactory bulbe ctomy model) 大鼠切除嗅球后出现许多行为改变,如自发活动增加,学习记忆能力下降,应激反应增强,进食和性行为改变等。 用此法检测抗抑郁剂,获得良好结果 大鼠经过14d左右的恢复期后可以进行实验。在

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