风险管理在热风循环隧道烘箱中的应用.docx

风险管理在热风层流隧道灭菌烘箱中的应用目前国内制药企业常用的隧道式干热灭菌烘箱有电子束隧道烘箱、远红外辐射隧道烘箱及热风层流隧道灭菌烘箱。其中电子束灭菌隧道烘箱自20世纪60年代以来，主要是运用于医疗器具的灭菌。其主要特点：快速、高效。对所处环境温度适应性强，灭菌产品可直接进行验证。但由于电子束产生的X射线作为介质，其内部的高能加速器需安装于3米以上厚度的混凝土墙内，以保护生产人员的辐射安全。随着社会对生产安全的越来越重视，其在医疗与医药连续生产过程中的运用已逐渐谈出。同时远红外辐射灭菌隧道烘箱从本质意义上来说，是地道国内产品，它吸收了IMA公司的相关技术演变而来。它主要通过对流、辐射及热传递进行加热灭菌。其优点结构简单，制造成本低。但缺点也显而易见，因其结构采用前后二段风机，箱内的压差受到所处环境的影响不易控制，造成温度均一性差。随着国内新版GMP的推出，其对隧道灭菌烘箱的内腔压力、层流覆盖面积、控制记录要求及验证方式都作了相应的规定。因此国内企业在不断吸收原有隧道烘箱的结构的基础上，借鉴了BOSCH公司的热风层流隧道灭菌烘箱，设计出符合现行GMP相关规定的隧道式灭菌烘箱。其结构由预热段、灭菌段及冷却段三个主要部分组成，整个生产过程均覆盖高效过滤器。同时，采用电加热进行加热循环，温度散布均匀。但其主要缺点有三段压差受所处环境二段相对压力的影响较大；耐高温高效过滤器的日常监测与维护及冷却段的设置采用水冷式造成灭菌后的破损率上升等原因。因此如何通过运用质量风险管理工具，将识别引起整个生产过程中的关键影响因素，发现与控制对重大影响的关键控制点。本文将重点探讨风险管理在热风层流隧道灭菌烘箱生产过程中的应用。1、预热段在连续生产过程中的风险控制预热段由高效过滤器及送风风机、排湿风机、进瓶提升门等部件组成。其主要原理取所处区域内的风，通过导流板及高效过滤器实现百级层流。并利用灭菌段的部分热风，对瓶子进行预热，加热后所产生大量湿热空气通过排湿风机排至室外。1.1、预热前的控制预热前应根据所需灭菌的物料（模制瓶、管制瓶、安瓿瓶等）的外形特点、重量及清洗后的含水量等物理特性。选择合适的控制参数，如预热段风机频率、排风机风阀的开启度。同时， 需对高效过滤器进行实时记录与控制。（其参数、开启度与对应的物料规格需进行验证确认工作）1.2、预热过程中的控制预热过程中需严格控制与房间绝对压差，与灭菌段的相对压差形成相互顶托，防止灭菌段的热风外泄及外部空气对物料的二次污染。控制要点见表1。表1：预热段的控制点控制点控制要素预热前的控制物料规格重量外形特点含水量风机频率高效过滤器压差控制与记录排风风阀的开启度预热过程中的控制与房间的相对压差控制与灭菌段的相对压差控制物料的密度2、灭菌段在连续生产过程中的风险管理灭菌段由耐高温高效过滤器及热风循环风机、电加热管、提升门、测温传感器等部件组成。其主要原理通过电加热管加热后的空气，通过耐高温热风循环风机经高效过滤器净化后，使物料在百级净化热风循环的垂直风压作用下快速均匀干燥和灭菌。同时，灭菌段的压力高于两侧，有效防止外界空气的进入。表2：灭菌段的控制点控制点控制要素灭菌温度灭菌时间高温循环风机频率高效两端的压差测温传感器灭菌段提升门的高度电加热管控制形式及加热功率3、冷却段在连续生产过程中的风险管理冷却段由高效过滤器及冷却风机、表冷器、出瓶提升门、测温传感器、网带传动装置、风压平衡装置等组成。其主要采用带热交换器的空气循环冷却系统(俗称表冷器)，通过冷却水冷却空气，并由冷却后的空气对瓶子进行冷却。同时为减少冷却段对灭菌段的影响，安装有风压平衡装置。1.1、冷却过程中的控制冷却过程中应根据所需灭菌的物料（模制瓶、管制瓶、安瓿瓶等）的外形特点、重量、冷却水的温度等物理特性。调节风机的频率、冷却水阀门的开启度。同时， 冷却段需严格控制房间的两端的相对压差及灌装间的绝对压差。与灭菌段的相对压差。此外需对高效过滤器进行实时记录与控制。1.2、冷却后的控制冷却后进入灌装间因在A级层流保护下进行传输，如出现倒瓶、破损应及时处理。同时，需对已灭菌的瓶进行目检或瓶内异物处理，防止异物的混入。控制要点见表3。表3：冷却段的控制点控制点控制要素冷却过程中的控制冷却水温度冷却水阀门开启度风机频率高效过滤器压差控制与记录房间两端的压差控制灌装间的绝对压差控制与灭菌段的压差控制冷却后的控制瓶内异物的监控4、其在工艺风险控制过程中FMEA的运用热风层流隧道灭菌烘箱各段的设计与运行已基本满足现行GMP的相关条款及工艺生产的需求，但在实际生产过程中仍然存在着诸多风险因素。以上已对热风层流隧道灭菌烘箱的三段结构及外在因素各控制点与要素进行了分析。因此，需要对热风层流隧道灭菌烘箱进行整体风险评估，提出风险控制措施，降低生产过程中风险。FMEA是评估潜在失败模式和对产品性能或结果产生的影响。一旦FMEA被确认，可降低、消除或控制潜在的失败。热风层流隧道灭菌烘箱的风险评估见表4。表4：热风层流隧道灭菌烘箱的风险评估风险识别风险评估等级控制点潜在风险潜在后果SPDRPN物料规格重量外形特点含水量预热段风机频率预热段高效过滤器压差控制与记录排风风阀的开启度预热段与房间的相对压差控制预热段与灭菌段的相对压差控制物料的密度灭菌温度灭菌时间高温循环风机频率高效两端的压差测温传感器灭菌段提升门的高度电加热管控制形式及加热功率冷却水温度冷却水阀门开启度风机频率高效过滤器压差控制与记录房间两端的压差控制灌装间的绝对压差控制与灭菌段的压差控制瓶内异物的监控4.1、热风层流隧道灭菌烘箱的风险控制措施 通过以上的风险分析评估表FMEA，为了降低热风层流隧道灭菌烘箱生产过程中的风险，应当采取以下措施：（1）各规格灭菌物料的灭菌参数、各段风机频率及相关物理特性，需严格控制，并采用三级密码、双人复核制。（2）生产的过程的预热的含水量、灭菌过程中的物料密度、冷却水的温度及加热、辅助加热的形式需进行模拟挑战验证，确认在最坏条件下的灭菌效果。（3）房间的相对压差、绝对压差及各段高效两端的压差、三段之间的压差均需严格控制，并模拟最坏条件下的灭菌效果。（4）测温传感器应按规格定期进行校验，已确保控制与记录的