三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL).pptx

三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,乳腺癌的分子分型（2000）,Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752,通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型： 导管A型（Luminal A） 导管B型（Luminal B） Her-2过表达型（Her-2 overexpression） 基底样型（Basal-like，BLBC） 正常型（Normal-like）,a Ki67的截点“可能变化” b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,乳腺癌的分子分型（2011）,St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）,Triple negative and basal-like,Basal but not triple negative 15-40% 是ER+, PR+ 或 HER2+,Triple negative but not basal,Clinical assay (IHC),Gene arrays,ER- / PgR- / HER2-,三阴性乳腺癌(TNBC)的概念,ER/PR 阴性：IHC 检测 1%的肿瘤ER/PR阳性表达 HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+,Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430,HER2-enriched: 包含HER2及TN型 无表达的可能 存在激酶突变 Basal-like: TN中的75% 基底细胞样：CK5/6/17 50%P53突变 高增殖：Ki-67 RB和P53缺失 BRCA 1突变 Claudin-low: 均为TN型 紧密连接蛋白低表达 具有干细胞特征和上皮间质转化(EMT)的特征,TNBC含多种分子亚型,Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170.,高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 对铂类药物敏感,TNBC的6种亚型,富含EMT和生长因子途径基因， 对mTOR和abl/src抑制剂敏感,高表达AR，对bicalutamide敏感,高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因 大量与侵袭有关的免疫细胞浸润,BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stemlike; LAR, luminal androgen receptor,J Clin Invest-2011-121N7-2750-67,占所有乳腺癌病理类型的 10%17% 30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌 多发生于绝经前年轻女性(50岁) TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁 尤其是非洲裔美国妇女 50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚达39% 白种人则仅为16%,TNBC流行病学,Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009; 9(s2): S73-S81; Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:44294434; Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502.,TNBC临床特征：复发风险,首次复发后生存: TNBC 9mo,非TNBC 22mo TNBC在前5年中远处复发风险较非TNBC显著增高,Foulkes W.D. et al.N Engl J Med 2010;363:1938-48.,TNBC临床特征: 转移部位,Foulkes W.D. et al.N Engl J Med 2010;363:1938-48; Smidet al. CCR 2008,Luminal B Luminal A Her2 “Normal” Basal-like,TNBC更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,TNBC新辅助化疗,Liedtke C. et al. J Clin Oncol. 2008: 26(8): 1275-81.,对新辅助化疗敏感，虽然pCR高，但总体预后差,1118例患者接受 T-FAC方案,TNBC新辅助化疗,Liedtke C. et al. J Clin Oncol. 2008: 26(8): 1275-81.,新辅助化疗后未达到pCR，则预后较其它类型差,PrECOG 0105： 研究设计,初诊断 I-IIIA期 (MRI T1cm) 三阴性 (ER/PR5%， HER2阴性) 或 BRCA1/2突变,健择：1000 mg/m2，D1、8 卡铂：AUC 2，D1、8 Iniparib：5.6 mg/kg， D1、4、8、11 每21天为一周期，共6周期,手术 评估病理 完全缓解,首要终点： 病理学完全缓解（pCR）在乳腺和腋窝均不存在浸润性癌 次要终点： MRI显示的放射影像学反应率 保乳情况 安全性 基因表达和基因拷贝数与疗效的相关性,N=80,NCT00813956,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,病理学缓解评估方法,残余肿瘤负荷（RCB）指数 设计RCB指数以根据pCR/ 未pCR进行分层 变量包括： 瘤床面积（mmmm） 总体细胞数量 % 原位癌比例 阳性淋巴结数量 最大腋窝转移直径（mm）,RCB0：pCR RCB I：微小残余病灶 RCB II：中等残余病灶 RCB III：广泛残余病灶,Symmans F, et al. JCO 2007, 25:4414-4422；Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,有缓解,无缓解,/breastcancer_RCB,Propotion Free of Distant Relapse,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,分子亚型分布,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,PrECOG 0105研究：pCR（ITT人群）,*1例BRCA1 突变患者为双侧三阴性乳癌且双侧乳腺均达到pCR,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,三阴性乳腺癌亚组的病理缓解率,有缓解,无缓解,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,研究达到首要终点，ITT人群的pCR率36% 因本研究未进行随机设计，无法评估Iniparib治疗的相对疗效 三阴及BRCA 1/2 突变乳腺癌患者pCR率56% 不同三阴性亚型的缓解率不同 11/14（79%）免疫调节（IM）亚型的患者有缓解 雄激素受体（LAR）亚型患者均无缓解 间充质样干细胞（MSL）亚型患者完全缓解,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,PrECOG 0105研究：研究结论,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,晚期TNBC的治疗：蒽环类与紫杉类,因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳,蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期 (n=111),Kassam F, et al. Clin Breast Cancer 2009; 9:29-33. Andr1 F. et al., Ann Oncol 23 : vi46vi51, 2012,疗效欠佳的原因 这两类药物通常用于辅助或更早阶段，缺乏晚期应用数据 大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应 原发或继发耐药,单中心、开放性、II期临床研究,健择/卡铂治疗蒽环、紫杉类耐药的转移性TNBC,Maisano R. et al., J Chemother. 2011 Feb;23(1):40-3.,N=31 健择 1000mg/m2 IV d1,d8 卡铂 AUC=5 IV d1 q21d,(Max)6周期,18岁女性患者 组织学/病理学确诊转移性乳腺 ER、PR(1%)、HER2阴性 RECIST标准有临床或影像学可测量病灶 既往接受蒽环、紫杉类新辅、辅助或晚期化疗 1个可测量的病灶 ECOG PS=2 器官功能良好,主要终点：缓解率 次要终点： TTP OS 治疗相关毒性反应,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,中位随访34个月(12-60个月),Maisano R. et al., J Chemother. 2011 Feb;23(1):40-3.,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,多中心随机化期研究,健择1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组,IV期三阴性乳腺癌 ECOG PS 0-1 允许稳定的CNS 转移灶存在 之前接受过0-2次化疗 根据之前接受化疗情况进行分层 一线 二/三线,共同主要终点：OS , PFS（到达其中任何一个终点都视为研究结果阳性） 次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学,疾病进展后允许交叉至GCI组,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,健择/卡铂联合Iniparib 治疗晚期TNBC,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS(ITT人群),OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,2013NCCN指南更新：新增健择联合卡铂作为复发或转移性乳腺癌一线治疗方案,2013NCCN.V2. BINV-O,Koshy N, et al. The Breast 2010; 19:246-248.,主要终点：PFS 次要终点：OS,入组患者： 至少接受过一个 以上化疗方案的 转移性乳腺癌患者,单中心回顾性研究：GP方案三、四线治疗晚期TNBC患者,晚期TNBC的治疗：健择/顺铂,GP一线治疗TNBC患者：中国II期研究,研究结论： 健择/顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者具有显著的活性，耐受性良好，在中国值得作为进一步开展III期研究的基础,Wang ZH, et al. ASCO 2010 Abstr.#1100；Wang ZH, et al. SABCS 2011 . #P5-19-06.,晚期TNBC的治疗：健择/顺铂,2014年ESMO报道期试验 CBCSG 006：GP vs. GT,ClinicalT: NCT01287624.,每周期21天,18-70岁女性患者 组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌 既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗6个月 1个可测量的病灶(RECIST) ECOG PS1 足够骨髓、肝肾功能 生存期预计超过12周 既往无严重的心、肺、肝、肾疾病,治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价,GT 组 紫杉醇 175 mg/m 2 (3 hr) D1 健择 1250 mg/m2 )D1,8,GP 组 健择 1250 mg/m2 D1 顺铂 75 mg/m2 (3 hr) D1,主要终点：PFS 次要终点：ORR，OS, 安全性,晚期TNBC的治疗：健择/顺铂,Statistical Assumption,Sample size caculation:211; Final patients number:232(drop out rate=10%) A 1:1 randomization scheme. =0.20; =0.05, power=80% 6.2 month mPFS for GP arm, 5.2 month mPFS for GT arm; =0.83 A non-inferiority margin of 1.20 Recruitment time: 24 month, follow-up time: 12 month.,Gemcitabine with cisplatin or paclitaxel as first-line treatment for mTNBC,Hu X et al. 360PD. ClinicalT: NCT01287624.,ORRs: 67.9% (76/112) vs. 50.4% (58/115), P= 0.008 mPFS, 232 vs.194 days, P= 0.009; HR 0.692, 95%CI 0.523-0.915 mOS, 672 vs.556 days, P= 0.611,Safety,* and # indicate P value of less than 0.05 and 0.01, respectively. Hu X et al. 360PD. ClinicalT: NCT01287624.,Hematological,Non-hematological,Conclusion,GP regimen is better than GT regimen in terms of objective response and PFS, which met our primary endpoint. The toxicity profile of the two regimens was different without any unexpected findings.,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,TNBC的相关信号通路和靶点,Crown J. et al. , Ann of Oncol 23(supplement 6):vi56-vi 65.,RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效,紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w； 多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 健择1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w 贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w或10mg/kg q2w),分层因素： 化疗方案 从诊断到第1次进展时间 ER/PR状态,Brufsky A.,et al. Breast Cancer Res Treat 2012 Mar 14.,治疗直至疾病进展； 进展后允许两组交叉,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,RIBBON-2亚组分析：159例(23%)TNBC患者，两组基线平衡,Brufsky A, et al. Breast Cancer Res Treat 2012 Mar 14.,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,n=30，其中TNBC13例 (44.8%) 给药方式 主要终点：PFS 次要终点：ORR、OS、安全性,1例患者不符合入组标准，未纳入分析,单中心、开放标签的II期研究 健择/nab紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗,Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435.,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,a 根据RECIST，病灶缩小30%,Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435.,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,TBCRC 001研究：卡铂联合西妥昔单抗治疗TNBC,多中心、随机II期临床研究,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.,晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗,西妥昔单抗联合卡铂使患者疗效轻度提高,PR在一、二、三线治疗中无差异,肿瘤缓解情况,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.,西妥昔单抗获益人群可能为： B-晶状体蛋白(CRYAB基因)低表达、PTEN高表达、KRAS表达缺失的BL乳腺癌,晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗,晚期TNBC的靶向治疗：PARP-Is,Plummer R BCR 2011 vol.13(4) pp.218,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,TNBC的异质性,Pal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 1