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第三十七章 胰岛素及其他降血糖药 Insulin Oral hypoglycemicagents,1965年我国生物化学家首次合成了 有生命力的结晶牛胰岛素,糖尿病(diabetes mellitus) 及其治疗药物,糖尿病发病率持续上升,为发病率和死亡率最高的5种疾病之一,分两型: 1型,即胰岛素依赖性糖尿病 (insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM) 2型,即非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM) IDDM,定期注射普通胰岛素;吸入性胰岛素;将健康人的胰岛细胞移植到IDDM患者肝内,重建患者的胰岛素分泌能力 NIDDM,口服磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制药;胰岛素增敏药;餐时血糖调节药等,第一节 胰岛素,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团,占胰腺总体积的1%2% 胰岛细胞分五种,其中最重要的有A和B细胞 A细胞占胰岛细胞总数的25%,分泌胰高血糖素 B细胞约占胰岛细胞总数的60%,分泌胰岛素 D细胞数量较少,分泌生长抑素,GIH 生长激素释放抑制激素,PP 胰多肽,胰岛素(insulin)是一种由2条多肽链组成的酸性蛋白质,A链含21个氨基酸残基,B链含30个氨基酸残基,A、B两链通过2个二硫键共价相联 人胰岛素分子量为5 808Da 药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取 可通过DNA重组技术人工合成胰岛素 改构:将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素 胰岛素结构有种属差异,有抗原性,可引起过敏反应,胰岛素作为一种蛋白质,普通制剂易被消化酶所破坏,口服无效,必须注射给药 皮下注射吸收快,以前臂外侧和腹壁明显 胰岛素主要在肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸;也被肾胰岛素酶直接水解 t1/2约10min,但作用可维持数小时 10以原形自尿排出 严重肝肾功能不良可影响其灭活,体内过程,胰岛素的生物学作用/药理作用,对靶器官的作用:促进葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的转运;促进肝糖原的合成和贮存;促进肌肉蛋白和肌糖原的合成;促进脂肪的合成和贮存,抑制脂肪分解;加快心率,加强心肌收缩力;减少肾血流 对代谢的影响 促进K+内流,提高细胞内K+浓度 降低血糖:促进糖原的合成和贮存,加速葡萄糖的氧化和酵解,并抑制糖原分解和异生 促进脂肪合成,减少游离脂肪酸和酮体的生成,增加脂肪酸和葡萄糖的转运,使其利用增加 增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成(与生长激素有协同作用),抑制蛋白质的分解 促生长作用:促进蛋白质及核苷酸等合成的作用与促生长有关;只有在胰岛素存在时,生长激素和性激素促进蛋白质合成的作用才能表现出来,作用机制,作用于膜受体,通过第二信使而产生生物效应 胰岛素受体(insulin receptor,InsR),由2个 -亚单位及2个-亚单位组成的大分子蛋白复合物; -亚单位在胞外,含胰岛素结合部位,-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK) 胰岛素与InsR的亚基结合后迅速引起亚基的自身磷酸化,激活亚基上的TPK,引起细胞内其他活性蛋白的连续磷酸化反应(posphorylation cascade),产生降血糖等生物效应,临床应用,普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物,对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效,主要用于: IDDM NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 发生各种急性或严重并发症的糖尿病,如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾者,胰岛素与葡萄糖同用促使钾内流,酮症酸中毒:足量胰岛素;纠正失水、电解质紊乱;去除诱因 高渗性非酮症性糖尿病昏迷:纠正高血糖、高渗状态及酸中毒;适当补钾;但不可冒然使用大剂量胰岛素,以免血糖下降太快,细胞外液中水分向高渗的细胞内转移,导致或加重脑水肿,1.胰岛素注射剂(起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短) 2.胰岛素吸入剂(将雾化的(重组)胰岛素经口吸入送达肺部),(1)速效胰岛素(维持68h) (2)中效胰岛素(维持1824h) (3)长效胰岛素(维持2436h) (4)单组分胰岛素(monocomponent insulin,McI),包括正规胰岛素(regular insulin,RI)及经分子改构获得的lispro insulin,特点:(1)溶解度高;(2)可静脉注射,适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者;(3)皮下注射起效快,作用时间短,包括:低精蛋白锌胰岛素(neutral protamine Hagedorn,NPH),精蛋白含量较少,中性溶液,属中效类,临床应用最广;珠蛋白锌胰岛素(globin zinc insulin,GZl),多为酸性溶液,如精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin,PZl),近中性,注射后逐渐释出胰岛素,作用延长,但不能静脉给药;glargine胰岛素,高纯度胰岛素(纯度大于99);改用McI后体内胰岛素抗体可减少,胰岛素的需要量也同时降低,不良反应,1.低血糖症 2.反应性高血糖 3.过敏反应 4.胰岛素抵抗 5.脂肪萎缩,为胰岛素过量所致,最重要,最常见 早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等,严重者可引起昏迷、休克及脑损伤,甚至死亡 教会病人熟知反应;轻者可饮用糖水或摄食,严重者应立即静脉注射50葡萄糖 必须鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,较多见:一般轻微,偶可引起过敏性休克 原因:来自动物的胰岛素与人的结构差异;制剂纯度较低,杂质所致 处理:可用其他种属动物的胰岛素代替;高纯度制剂或人胰岛素更好,见于注射部位,女性多于男性,应用高纯胰岛素制剂后已较少见,反应性高血糖:胰岛素用量不当而发生轻度低血糖时虽无明显低血糖症状,却引起调节机制的代偿反应,即生长激素、Adr、胰高血糖素和糖皮质激素分泌增多,形成高血糖,出现糖尿,导致微血管并发症,胰岛素抵抗,急性抵抗性:原因:(1)并发感染、创伤、手术等应激状态;(2)血中拮抗胰岛素作用的物质增多;(3)pH降低时,可减少胰岛素与受体结合;(4)血中有大量游离脂肪酸和酮体时,可妨碍葡萄糖的摄取、利用,使胰岛素作用锐减 处理:(1)加大胰岛素剂量:短期内增至数百至数千单位; (2) 处理诱因; (3)调整酸碱、水电解质平衡 慢性抵抗性:每日需胰岛素200U以上,且无并发症者 (1)受体前异常:主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致 (2)受体水平变化:高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少;老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时胰岛素受体数目也减少;酸中毒时受体与胰岛素的亲和力减低 (3)受体后失常,葡萄糖转运系统及某些酶系统失常,第二节 口服降血糖药 Oral hypoglycemicagents,Insulin sensitizer: 罗格列酮,吡格列酮 Sulfonylureas: 磺酰脲类 Biguanides: 双胍类 Acarbose: -葡萄糖苷酶抑制药 repaglinide: 餐时血糖调节药,一、胰岛素增敏药,噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones)为一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物,包括 罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitagone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等,是一类新型的胰岛素增敏药,能改善B细胞功能,显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱,对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效,胰岛素抵抗和胰岛细胞功能受损是糖尿病治疗的两大难题 胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种:1型糖尿病病人仅有获得性胰岛素抵抗,在控制血糖后胰岛素抵抗可消失;2型病人的胰岛素抵抗是遗传性的,需给予提高机体胰岛素敏感性的药物 噻唑烷酮类胰岛素增敏药的出现,对NIDDM治疗从单纯增加胰岛素的数量转向增加对胰岛素的敏感性上来,药理作用,1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2.改善胰岛B细胞功能 3.改善脂肪代谢紊乱 4.防治2型糖尿病血管并发症,罗格列酮治疗2型糖尿病,可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗;与磺酰脲类或二甲双胍合用可降低胰岛素抵抗,改善B细胞功能 罗格列酮可使空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸明显降低:磺酰脲类加用罗格列酮进一步降低糖化血红蛋白;对最大剂量二甲双胍难以控制的血糖,罗格列酮或吡格列酮也能显著改善血糖;对口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍欠佳者,罗格列酮可减少每日所需的胰岛素用量,使血糖和糖化血红蛋白稳定 低血糖发生率也明显降低,罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响;通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退;罗格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平;通过降低游离脂肪酸水平而保护B细胞功能,因前者升高对胰腺有毒性作用,罗格列酮降低2型糖尿病患者甘油三酯,增加总胆固醇和HDL-C的水平 曲格列酮降低致密的小颗粒LDL(LDL3)含量,增强LDL对氧化修饰的抵抗能力,抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生,抗动脉粥样硬化 延缓蛋白尿的发生,减轻肾小球的病理改变,作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体激活受体 (peroxisomal proliferators activated receptor ,PPAR),调节胰岛素反应性基因的转录,活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物,导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞,增加了脂肪细胞总量,提高和改善胰岛素的敏感性 增强胰岛素信号传递:可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用,促进胰岛素受体底物-1的磷酸化;罗格列酮还增加胰岛素受体数量 降低脂肪细胞瘦素(1eptin)和肿瘤坏死因子-表达,因TNF-通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用,能引起对体内、外胰岛素的抵抗 改善胰岛B细胞功能 增加外周组织葡萄糖转运体1和4等的转录和蛋白合成,增加基础葡萄糖的摄取和转运,临床应用 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病 不良反应 低血糖发生率低,良好的安全性和耐受性 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等 曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性,可引起肝功能衰竭甚至死亡,二、磺酰脲类,第一代磺酰脲类降糖药:甲苯磺丁脲(to1butamide,D860)(由磺胺类药物发展而来); 氯磺丙脲(chlorpropamide) 第二代磺酰脲类:在苯环上接一带芳香环的碳酰胺而成,作用可增加数十至上百倍 格列本脲(g1yburide,优降糖,g1ibenclamide) 格列吡嗪(g1ipizide,毗磺环己脲) 格列美脲(glimepiride) 第三代磺酰脲类:在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环,则不仅可降血糖,且能改变血小板功能,降低糖尿病患者容易凝血和血管栓塞倾向 格列齐特gliclazide,达美康),体内过程,磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全,与血浆蛋白结合率高,多数药物在肝内氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出 Tpeak(h) t1/2(h) 作用维持(h)给药(次/日) 甲苯磺丁脲 35 8 612 3 氯磺丙脲 36 1 格列本脲 26 15 12 格列吡嗪 l2 24 610 格列齐特 10,其代谢产物可使尿蛋白测定出现假阴性,部分以原形由肾小管分泌,排泄缓慢,灭活及排泄快,较少发生低血糖,吸收速度因人而异;95在肝内代谢,5原形自尿排泄,药理作用及作用机制,1降血糖作用 该类药降低正常人血糖,对胰岛功能尚存的病人有效,但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用 2对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用,但不降低肾小球滤过率,这是促进ADH分泌和增强其作用的结果 3对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点,使血小板粘附力减弱,刺激纤溶酶原的合成,机制:刺激胰岛B细胞释放胰岛素:当该类药物与胰岛B细胞膜上磺酰脲受体结合后,可阻滞与受体相耦联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流,致使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,促进胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后,触发胰岛素的释放;降低血清糖原水平;增加胰岛素与靶组织的结合能力:长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平时,其降血糖作用仍然存在,因增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力,临床应用 1用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效 2尿崩症 只用氯磺丙脲,可使病人尿量明显减少 不良反应 常见皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛 肝损害,以氯磺丙脲多见 少数白细胞、血小板减少及溶血性贫血 持久性低血糖症,常因药物过量所致;老人及肝、肾功能不良者发生率高,应忌用;新型磺酰脲类降糖药较少发生,定期查肝功能和血象,药物相互作用,增加磺酰脲类的降血糖作用 1. 磺酰脲类血浆蛋白结合率高,Vd小,在蛋白结合上能与其他药物等发生竞争,使游离药物浓度上升而引起低血糖反应 (1)高血浆蛋白结合率的药物 如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等 (2)血浆蛋白低 (3)血浆胆红素水平高 2. 饮酒会导致低血糖,因乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出 降低磺酰脲类的降血糖作用 药物如氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药,三、双 胍 类,甲福明(metformin,二甲双胍) 苯乙福明(phenformin,苯乙双胍) 甲福明t1/2约1.5h,在体内不与蛋白结合,大部分原形从尿中排出;苯乙福明t1/2约3h,约1/3以原形从尿排出,作用维持46h 特点:降低糖尿病病人血糖,对正常人血糖无影响 作用机制:促进脂肪组织摄取葡萄糖;降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生;抑制胰高血糖素释放等 用途:轻症糖尿病患者,尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者 不良反应:重而发生率高 乳酸性酸血症、酮血症等,严格控制应用 食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等,四、-葡萄糖苷酶抑制药与餐时血糖调节剂,(一)-葡萄糖苷酶抑制药(-glucosidase inhibitors) 阿卡波糖(acarbose) 一类新型口服降血糖药 机制:在小肠上皮刷状缘与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶(glycoside-hydrolase),减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收 作用及用途 1. 单独应用或与其他降糖药合用,可降低餐后血糖 2. 降低空腹血糖及糖化血红蛋白 不良反应:主要为胃肠道反应 注意事项:服药期间应增加饮食中糖类的比例,并限制单糖的摄入量,以提高药物的疗效,(二)餐时血糖调节药,瑞格列奈(repaglinide)“第一个餐时血糖调节药”

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