药品生产质量管理规范与制剂工程.ppt

制药工程教研室,药物制剂工程技术与设备,第二章 药品生产质量管理规范（GMP）与制剂工程,第一节 GMP的发展及实施,药品生产质量管理规范，原名：Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs, 简称 Good Manufacturing Practice ，缩写GMP。,所谓GMP 是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生长厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。,一、国际上GMP的发展及实施 GMP（Good Manufacturing Practices for Drugs）是社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶 WHO指出，GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。,第一节 GMP的发展及实施,2. GMP的中心思想,任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。 解释：因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。,2002年某公司生产某液体制剂时设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导致过滤器被击穿，产品经过检验合格，但是整批产品被判定为不合格，销毁。,2.GMP的中心思想,2. GMP的中心思想,为什么任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来？,因为取样有局限性，我们可以想像在500个红豆中加一个绿豆，大家闭上眼睛将它取出的概率有多少。,3. GMP的三个要素,湿件,硬件,软件,1、硬件：指厂房，设备。 2、软件：生产方式、管理办法。 3、湿件：就是指人员，是系 统的操作者，起着决定性作用。,4. GMP三大目标,将人为的差错控制在最低限度； 防止对药品的污染； 建立严格的质量保证体系，确保产品质量。,4.1 人为差错随时可能出现,一种产品装入另外一种包装。 生产产品的各种信息错误。 将不合格的产品混入了合格产品。 错误的计算过程导致结果判定错误。,在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人。,4.2 对药品的污染随时可能发生,污染：包括微生物、其他活性成分。 直接接触物料时，你带手套了么？ 你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清洁部位重点清洁了么？ 外来人员进入生产现场你严格控制了么？ 你是否从来不带饰物进入生产区? 你是否从来不将非工作物质带入生产区?,5、GMP赋予药品质量新的概念,药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两条件的药品，方可作为合格的药品放行、销售。,5. GMP赋予药品质量新的概念,案例：2001年某公司采购一批原料药葡萄糖，经过质量管理部检验合格，车间生产过程中使用，使用中发现原料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决定对整批葡萄糖退货处理。,6.我国推行GMP工作情况,1981年由中国医药工业公司草拟药品生产管理规范（试行稿），1982年试行； 1988年卫生部公布了我国第一个GMP文件，共14章49条； 1992年经调研，修订正式颁布实施，即92年修订版；共14章78条； 药品生产质量管理规范（1998年修订）于1999年3月18日经国家药品监督管理局局务会审议通过，并于1999年8月1日起施行，共计14章88条。,药品生产质量管理规范（2006年征求意见稿）,7. 实施GMP的目的与意义,确保药品质量 ，保证人们的用药安全、有效 ； 使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依 ； 与国际接轨，参与国际医药市场的竞争。,1、提高产品信誉，增强产品的竞争能力； 2、给企业带来信誉及利润； 3、建立完善的质量体系； 4、供方取得需方信任的手段； 5、提高产品质量； 6、保护消费者及环境安全； 7、提高产品在国际市场上的地位，促进对外贸易。,8. GMP认证工作的作用和意义,第二节 GMP基本控制要求,完善的机构和训练有素的人员 （1）有明确机构，每人有相应的职责。 （2）资历和职位适应，能够做出正确决策。 （3）所有人员都经过相应的培训。,1、机构和人员,2、厂房与设施,厂房设计合理防止对产品产生污染。 所有设施结构合理方便清洁。,厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面积至少为建筑面积的30 设备所有的设施光洁易于清洁。 送到室内的空气经过过滤，防止微生物污染。,3、设备,生产设备材质易于清洁和消毒，设备无死角。,4、物料,防止混淆物料分区存放，待验、合格、不合格。 物料存放必须满足物料储存条件。 防止物料混淆，物料标识明确。,5、卫生-人员和物品的出入控制,洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要； 不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆； 洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应。 所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识 洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责。,5、卫生-控制人员的行为,在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作。 没有必要的事情，尽量不要交谈。,6、验证,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,验证是美国19世纪70年代形成，是GMP的升华。,7、文件,5W（作什么、怎么作、由谁作、在哪里作、什么时候作 ）,8、生产管理,必须按照生产工艺、岗位操作法、标准操作规程进行生产，不得擅自修改生产工艺。,8、生产管理如何添写记录,要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操作人及复核人签名。 记录用墨水书写。 记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更改时，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名，并使原数据仍清晰可辨。 按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用“ ”表示。 内容与前项相同时应重复填写，不得用“”或“同上”等表示。,8、生产管理如何添写记录,品名不得简写，要填通用名称（或商品名）。 操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。 填写日期一律横写，不得简写。如2003年5月1日（或2003.5.1）不得写成03，1/5，5/1等。 操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名。 数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、“6”入，“5”留双。,2.GMP附录内容,表2-1洁净室（区）的空气洁净度级别表,表2-2 无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表,表2-3 非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表,24 洁净室（区）的要求,（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。 （2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施。 （3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作。 （4）10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别 区域。 （5）100000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理。 （6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁。 （7）洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放。 （8）洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合 规定。 （9）洁净室（区）的净化空气的使用。 （10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。,江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于2005年10月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，11名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。,案例1、齐二药亮菌甲素事件,第三节 2006年中国GMP案例介绍,案例1、齐二药亮菌甲素事件,物料供应商伪造证件，非法销售药用辅料。 物料采购没有进行供应商审计。 化验室人员没有坚持自己的原则，没有进行红外光谱检测。 化验室发现密度检测相差0.007，没有引起重视。,一、GMP药品生产质量管理规范 1、申请：省局初审，国家局形式审查，局 认证中心技术审查 2、现场检查 3、审核、发证,第三节 GMP与药厂总体规划,GMP 第八条 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。,第三节 GMP与药厂总体规划,二、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定 1应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。 2应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。 3排水良好，应无洪水淹没危险。 4目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。 5水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。,第三节 GMP与药厂总体规划,三、厂区的划分和组成,厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成。,（1）主要生产车间（原料、制剂等） （2）辅助生产车间（机修、仪表等） （3）仓库（原料、成品库） （4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）,（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等） （6）环保设施（污水处理、绿化等） （7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼， 中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等） （8）运输道路（车库、道路等）,示意图,第三节 GMP与药厂总体规划,第三节 GMP与药厂总体规划,四、药品生产工厂的总平面布置（即总图）应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定。 1药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。 2厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。 3厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。 4洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。,第三节 GMP与药厂总体规划,5对于兼有原料药和制剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和防止生产时交叉污染，合理布局、间距恰当。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。 6在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。,第三节 GMP与药厂总体规划,7危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施。 8动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。 9厂区布置和主要道路应贯彻人流与货流分流的原则，尽量避免相互交叉。厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周围以卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天”。,第三节 GMP与药厂总体规划,10. 厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。 11. 药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。 12. 运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。车辆的停车场应远离药品生产厂房。 13. 动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。 14. 生产废弃物的回收应独立设置。,第三节 GMP与药厂总体规划,五、要求与计算公式 1、设计完图纸：应由医药、卫生、环境、环保、消防等部门进行图纸审查证论，制定管理基准后进行施工。 2、绿化的总体布局：GMP要求生产区及周围应无露土面积。绿化采用大片草坪，种植树木以常青树为主，不宜种花，绿化面积最好在50%以上。建筑面积为厂区面积的1530%，不能绿化的道路应铺设成不起尘的水泥硬化地面，暂时不能绿化的空地也应采取措施，杜绝尘土飞扬。 3、楼层地面承重：生产车间：1000kg/m2，库房：1500kg/m2 ，实验室：800kg/m2 ，办公室：300kg/m2 4、各部分建筑面积分配的比例：厂房占厂区总面积15%，生产车间占总建筑面积的30%，库房占总建筑面积的30%，管理及服务部门占总建筑面积的15%，其它占总建筑面积的10%,第三节 GMP与药厂总体规划,六. 总图管线综合布置,（1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。 优点：施工简单 缺点：检修不便，占地较多 埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电 讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管道、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。,埋设深度与防冻、防压有关。水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定。,管线敷设方式,优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便。 缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路； 有些管线不能同沟敷设见表2-9所示；不适宜于地下水位高的地区。,第三节 GMP与药厂总体规划,（2）地沟敷设,通行地沟 即人可站立在其中进行管路安装、检修的地沟，适用于管道数量多、地下水位不高、管路和阀门需常检修的情况。最小不应低于1.8m。沟内通道宽度不小于0.6m。盖板一般不需经常开启，每隔一定的间距必须设置人孔、管道膨胀节。疏水点、排水点以及地沟排水点附近也需设置人孔， 不通行地沟 即人不能站在其中进行管路安装、检修的地沟，这种地沟适用于管道数量较少、管路不常检修的情况。一般地沟内的净高0.71.2m，绝大部分盖板必须是可开启式的。 半通行地沟 介于可通行和不通行之间的地沟，这种地沟适用于管道数量较多、地下水位较浅、管路需常检修、位于不经常通行的地点。半通行地沟的净高一般小于1.6m。,地沟的型式一般分为以下三种：,地沟设计的一般要求,沟底应有不小于2的纵向坡度，必要时需设置排水沟，在最低处设置排水管。 地沟穿越道路时，对于通行地沟和半通行地沟，其穿越道路部分的盖板可不用开启，不宜直接用地沟盖板充当道路面。对于不通行地沟，其穿越道路部分的盖板必须是可开启的，地沟盖板是作为道路面的部分，应考虑荷载。 地沟主干线应尽量沿道路走向并靠近道路单边设置。地沟转向以90度直角为宜，并尽量做到以最短距离实现最佳功能。 敷设于地沟内的管道应尽量采用焊接连接，采用波纹管膨胀节来解决管道热力补偿问题。,将管线架空于管线支架或管廊上 。 低支架 22.5m 高支架 4.56m 中支架 2.53m 优点：维修方便，节约投资，除消防上水、生产污水及雨水下水管外均能架空敷设。,（3）架空敷设,第三节 GMP与药厂总体规划,4.管线综合布置原则,（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上 相协调。 （2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅线相平行。 （3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边。 （4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角交叉。 （5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。 （6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。 （大于4.5m） （7）地下管道不宜重叠埋设。 （8）应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互 影响，如煤气管与电力电缆。,第四节 GMP与车间卫生要求,一、车间卫生的基本概念,1.卫生（Hygiene） WHO对其所下的定义是“身体、精神与社会处于完全良好的状态”。在“GMP” 中，主要的是指环境卫生、工艺卫生、厂房卫生与人员卫生等。 2.污染定义 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时即污染。也就是当一 个产品中存在不需要的物质时，它即受到污染，药品生产中最常见的污染形式就是尘粒的污染和微生物污染。,第四节 GMP与车间卫生要求,1、洁净厂房：生产工艺有空气洁净要求的厂房。 2、洁净室：根据需要，对空气中尘粒（包括微生物）、温度、湿度、压力和噪声进行控制的密封空间，并以其洁净度等级符合本规范规定为主要特征。 3、洁净区：由洁净室组成的区域。 4、空气洁净度：指洁净环境中空气含尘量和含菌量多少的程度。 5、空气吹淋室：强制吹除工作人员及其衣服上的附着尘粒的设备。 6、气流组织：指对气流流向和均匀度按一定要求进行组织。,二、名词解释,第四节 GMP与车间卫生要求,7、单向流（层流）：具有平行流线，以单一道路、单一方向通过洁净室或区的气流。 8、非单向流（乱流）：具有多个通路或气流方向不平行，不满足单向流定义的气流。 9、无菌洁净室：对空气中的悬浮微生物按无菌要求管理的洁净室。 10、悬浮微生物：悬浮在空气中的细菌、霉菌等微生物。 11、粉尘：空气中所含粒径为数十微米以下的固体粒子。 12、净化：为了达到必要的洁净度，而去除污染物质的过程。 13、空气净化：去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为。 14、静态测试：洁净室净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室内没有生产人员的情况下，进行测试。,第四节 GMP与车间卫生要求,15、动态测试：洁净室已处于正常状态下进行测试。 16、技术夹层：主要对水平构件分隔构成的供安装管线等设施使用的建筑夹道。 17、技术夹道：主要对垂直构件分隔构成的供安装管线等设施使用的建筑夹道。 18、净化空调系统：空气过滤器加热、冷却、去湿、加温整套处理系统称为净化空调系统。 19、洁净度：洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的允许统计数。 20、过滤器的面速和滤速：面速是指过滤器迎风面通过气流的速度。滤速是指滤料面积上气流通过的速度。某过滤器的额定风量即为该过滤器的面速。,第四节 GMP与车间卫生要求,几乎任何物料都能转变成尘粒形式并且通过空气流传播至整个药厂。药厂中可能存在一些典型尘粒如下：泥土、头发皮肤、尘、油、沙、香烟烟雾、棉绒、金属、微粒、衣服纤维、喷嚏和咳嗽排出物。,微生物是日常生活的一个正常部份，存在于空气、水、土壤中，据科学测试1g肥沃的花园土壤中通常有几百万的细菌。,（2）微生物污染,（1）尘粒污染,三、污染源分析,第四节 GMP与车间卫生要求,（3）洁净室污染源分析,结论：人是洁净室中最大的污染源,人体是微生物和颗粒污染的主要来源,颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30微米 坐着不动能产生100,000个颗粒 行走能产生5,000,000个颗粒 跑动能产生15,000,000个颗粒 微生物在空气和人体内外表面 包括细菌、病毒、霉菌和酵母 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异,微生物污染难以察觉的污染源,一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（=5um） 一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（=5um） 说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（=5um） 咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（=5um） 打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（=5um）,四、GMP与车间卫生的处理措施,1.空气处理措施,（1）选址及总体规划、环境卫生,（2）洁净室空气净化,净化空调系统的基本流程：,新风,粗效过滤器,冷 却 器,加 热 器,加 湿 器,中效过滤器,高效 过滤器,洁 净 室,空气净化系统的一般性流程图,（3）洁净室的重要控制参数,1) 温度：18 260C 2) 相对湿度：45% 65%（有特殊要求的产品除外） 3) 洁净室压力：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于5Pa的正压。 4) 新风量的确定按下述方法计算后取最大值。 非单向流洁净室总送风量的10% 30%，单向流洁净室总送风量的2% 4%； 保证供给洁净室内每人不小于 40m3 /h； 维持室内正压所需风量及补偿室内排风风量之和。,5)气流组织和换气次数的选择,（3）洁净室的重要控制参数,2.人员处理措施,（1）人员卫生管理 建立健康档案 养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，严禁吸烟等。,（2）人员净化 进入洁净工作室的人员必须经过一系列的净化程序。,A.非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序,B.不可灭菌产品生产区人员净化程序,3.原辅料处理措施,（1）GMP规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相 应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须在有相应净化级别的条件下进行。,（2）进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施。 如：利用联锁式传递窗（柜）传递物料。,洁 净 室,物料,吸尘,脱外包,如：利用双扉式灭菌柜传递物流,传送带不能直接进入洁净区，必须切换 。,洁 净 室,瓶子,粗洗,精洗,洁 净 室,传送带,风幕,气闸式传递窗结构图,（3）工艺用水,一、 工艺用水分类及水质标准 （一）工艺用水分类 工艺用水分三大类：饮用水、纯化水、注射用水。 纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种 （二）饮用水应符合卫生部生活饮用水标准GB5749-85。 去离子水电阻率应大于0.5Mcm/251 Mcm/25其他项参考中国药典蒸馏水标准。 蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准。 注射用水应符合中国药典注射用水标准。,（3）工艺用水,二、工艺用水制备 （一）饮用水 一般宜采用城市自来水管网提供的符合国家饮用水标准的给水。 （二）纯化水 应用饮用水作纯化水制备的原水。采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热水处理纯化水，一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。 （三）注射用水 注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。,（3）工艺用水,三、工艺用水储存和保护 1纯化水储存罐宜采用不锈钢材料或以验证无毒、耐腐蚀不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形成死角或沙眼。不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表。 2注射用水储存罐应采用优质低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在80以上存放。无菌制剂用注射用水宜采用氮气保护。不用氮气保护的注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或贺柱形，内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度、压力等参数的传感器。 3纯化水储存周期不宜大于24小时，注射用水储存周期不宜大于12小时。 4储存纯化水和注射用水的储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗，灭菌效果验证。,（3）工艺用水,四、工艺用水输送 1纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的隔膜阀。 2注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在循环中应控制温度不低于65。管路设计简洁，应避免盲管和死角，从供水主干线的中心线为起点，不宜具有长于6倍直径的死终端。管路应采用优质低碳不锈钢管。阀门宜采用无死角隔膜阀。 3纯化水和注射用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送纯化水和注射用水的场合，压缩空气或氮气必须净化处理。 4输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格投入使用。,第五节 工艺布局与厂房,1工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。 2工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。 （1）分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口； （2）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；,工艺布局与厂房,（3）进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据生产实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响； （4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返； （5）生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）； （6）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。,工艺布局与厂房,3生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。 4人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。 5在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求： （1）空气洁净度相同的房间或区域相对集中； （2）空气洁净度高的房间面积合理布置； （3）不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。,工艺布局与厂房,6在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置； （1）备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同； （2）备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）； （3）不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级； （4）原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染； （5）成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。成品待检区可布置在生产区或入库前区。,第五节 GMP与制剂生产设备,一、GMP对制剂生产设备的要求,1. 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或减少污染。,2. 与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。,3.纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。,4.设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。,5.对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。,6.无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。,第五节 GMP与制剂生产设备,二、设备的安装应遵循的原则,1. 联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响,2. 不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递 。,4.生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。 5.设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。,3.对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB。,三、生产设备贯彻GMP的措施,1.从设备源头抓起 ，重视制药生产设备的研制、设计和生产与GMP认证相结合。 2.制药生产设备材质的选择。 3.加强制药生产设备的验证制度。 4.设备的自动化、一体化发展。,四、设备的清洗,设备的清洗规程应遵循以下原则。 1.明确洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。 2.清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存。 3.无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。 4. 某些应移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。 5. 同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。,五、设备的管理,1.设备技术资料要登记造册。 2.应建立动力管理制度。 3.制订标准操作规程（SOP）及安全注意事项。操作人员须经培训、考核，确证能掌握时才可操作。 4.要制订设备保养、检修规程。 5.保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。 6.不合格的设备如有可能应搬出生产区。未搬出前应有明显标志。,第六节 GMP与制剂洁净厂房的设计,一、对厂房布局的要求,1. 厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉。,2. 生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7m左右。,3.在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置。 （1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达 的地方，并宜靠近空调机房。 （2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置。 （3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中。,第六节 GMP与制剂洁净厂房的设计,10000级 洁净室,（4）不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣 间、缓冲间，传递窗等。,300000级 洁净 室,一般 生 产区,更 衣,缓 冲,更 衣,人流,物流,4.更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响。 5.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。,6.洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁； 7.洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。 8.输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。 9.厂房必要时应有防尘及捕尘设施。 10.动物房应与其它区域严格分开。,二、对特殊品种的需求,1.生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的进风口。生产-内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净 化系统，并与其他药品生产区严格分开。,2.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应循环使用，排气时应注意安全、防止 辐射污染。,3.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫菌与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。 不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统。,4.中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂严格分开。 中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。,二、对特殊品种的需求,三、对生产辅助用室的布置要求,1.取样室 一般在仓储区，取样环境的空气洁净度等级同该物料制剂生产的洁净度一致。示例见下图。,2.称量室 应放在洁净室（区）内，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致； 3.备料室 宜靠近称量室，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致。备料室、称量室布置实例如下图所示。,三、对生产辅助用室的布置要求,4.设备及容器具清洗室,容器清洗存放、洁具清洗存放室布置示意图,三、对生产辅助用室的布置要求,5.洁净工作服的洗涤、干燥室,洗衣房布置示意图,三、对生产辅助用室的布置要求,6.质量部门的布置要求,（1）检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开。 （2）生物检定室、微生物检定室、放射性同位素检定室应分别设置。 （3）有特殊要求的仪器应设专门仪器室。 （4）对精密仪器室、需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置。,三、对生产辅助用室的布置要求,四、对厂房设施的要求,1.建筑装修 洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。 墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。, 一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施， 在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。,2.照明,洁净室应有足够的照明，主要工作室的照明度宜为300LX，需设耐清洗的洁净型灯具。,厂房应有应急照明设施。,洁净室应设紫外线杀菌灯。,3.给排水,洁净室（区）的水池、地漏 的布置要适宜，100级洁净区不得设地漏。,洁净室地漏为防止污染的洁净型地漏,4.净化空调, 进入洁净室（区）的空气必须净化，根据工艺要求划分洁净级别。, 洁净区无特殊要求时，温度应控制在18 26， 相对湿度控制在45 % 65%。, 洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室与室外大气的静压差应大于10Pa，并有测压装置。,一般区 P,30万级 P+10Pa,1万级 P+15Pa,GMP认证：强制实施 药品GMP 认证管理与核发药品生产许可证相结合； 1998年12月：血液制品 2000年12月：粉针剂、大输液和基因工程产品 2002年12月：小容量注射剂 2004年6月30日：药品制剂和原料药 2005年12月30日：体外生物诊断试剂 2006年12月30日：医用气体 2007年12月30日：中药饮片,第七节 GMP认证与验证,两级认证体系,负责注射剂、放射性药品、SFDA规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作，负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作。,SFDA主管全国药品GMP认证工作。,SFDA认证管理中心承办药品GMP认证的具体工作。,省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品以外药品生产企业的药品GMP认证工作。,两级认证体系,2.药品GMP认证工作程序,申请 受理 制定现场检查方案 抽调检查员；组成检查组 实施现场检查 技术审查评定 审批 结果公示 核发药品GMP证书,认证申请和资料审查,1 申请单位须向所在省（区、市）药品监督管理部门报送药品GMP认证申请书，并按药品GMP认证管理办法的规定同时报送有关资料。省（区、市）药品监督管理部门应在收到申请资料之日起20个工作日内，对申请材料进行初审，并将初审意见及申请材料报送SFDA安全监管司。 2 认证申请资料经局安全监管司受理、形式审查后，转 交局认证中心。 3 局认证中心接到申请资料后，对申请资料进行技术审查。 4 局认证中心应在申请资料接到之日起2O个工作日内提出审查意见，并书面通知申请单位。,制定现场检查方案,1 对通过资料审查的单位，20个工作日内制定现场检查方案，方案制定后20个工作日内通知申请企业并实施现场检查。 2 局认证中心负责将现场检查通知书发至被检查单位，并抄送其所在地省级药品监督管理部门、检查组成员所在单位和局安全监管司。 3 检查组一般不超过3人，检查组成员须是SFDA药品GMP检查员。在检查组组成时，检查员应回避本辖区药品GMP认证的检查工作。,现场检查,1 现场检查实行组长负责制。 2 省级药品监督管理部门可选派一名负责药品生产监督管理的人员作为观察员参加辖区药品GMP认证现场检查。 3 局认证中心负责组织GMP认证现场检查，并根据被检查单位情况派员参加，监督、协调检查方案的实施，协助组长草拟检查报告。 4 首次会议 内容包括：介绍检查组成员；声明检查注意事项；确认检查范围；落实检查日程；确定检查陪同人员等。检查陪同人员必须是企业负责人或生产、质量管理部门负责人，熟悉药品生产全过程，并能准确解答检查组提出的有关问题。 5 检查组须严格按照检查方案对检查项目进行调查取证。 6 综合评定 检查组须按照检查评定标准对检查发现的缺陷项目进行评定，作出综合评定结果，拟定现场检查的报告。评定汇总期间，被检查单位应回避。,现场检查,7 检查报告须检查组全体人员签字，并附缺陷项目、尚需完善的方面、检查员记录、有异议问题的意见及相关资料等。 8 末次会议检查组宣读综合评定结果。被检查单位可安排有关人员参加。 9 被检查单位可就检查发现的缺陷项目及评定结果提出不同意见及作适当的解释、说明。如有争议的问题，必要时须核实。 10 检查中发现的不合格项目及提出的尚需完善的方面，须经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。 11 如有不能达成共识的问题，检查组须作好记录，经检查组全体成员及被检单位负责人签字后，双方各执一份。,药品GMP认证检查评定标准(征求意见稿 ),药品GMP检查指南(中药制剂),检查报告的审核,局认证中心须在接到检查组提交的现场检查报告及相关资料之日起20个工作日内，提出审核意见，送SFDA安全监管司。,认证批准,1 经局安全监管司审核后报局领导审批。SFDA在收到局认证中心审核意见之日起20个工作日内，作出是否批准的决定。 2 对审批结果为“合格”的药品生产企业(车间)，由SFDA颁发药品GMP证书，并予以公告。,申请GMP认证须提供的材料,（1）药品生产企业许可证和营业执照（复印件）； （2）药品生产管理和质量管理自查情况（包括 企业概况、GMP实施情况及培情况）； （3）药品生产企业（车间）的负责人、检验人员文化程度表；高、中、初级技术人员的比例情况表； （4）药品生产企业（车间）生产的组织机构图（包括个组织部门的功能及相互关系、部门负责人）；,申请GMP认证须提供的材料,（5）药品生产企业（车间）生产的所有剂型和产品表； （6）药品生产企业（车间）的环境条件、仓储及总平面布置图； （7）药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物料通道、气闸等，并标明空气洁净度等级）； （8）所生产剂型或品种工艺流程图，并注明主要过程控制点；,申请GMP认证须提供的材料,（9）药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表情况； （10）药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。 新开办的药品生产企业（车间）申请认证，除报送上述 2 至 10 项规定的资料外，还须报送开办药品生产企业（车间）批准立项文件和拟生产的品种或剂型 3 批试生产记录。,验证的定义,证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的 各个要素。 通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、 设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。,设备的验证,1.作用 制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。 2.关键设备 在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备； 制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分几必要的技术支撑，也应视为关键设备。,设备的验证,3.新设备在投产前须进行 设备安装确认、运行确认、性能确认 对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由在线检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。,示例 设备清洗验证,1、根据规范要求，更换品种时，要认真按清洁规程对设备、容器等进行清洁和消毒。 生产设备清洁是从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见和不可见物质（活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等）的过程。为评价设备清洁规程的效果，要进行清洁证。,示例 设备清洗验证,2、验证目的 采用化学分析和微生物检测方法检查 按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物 量是否符合规定的限度标准，避免更换品 种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个 生产药品造成污染，从而有效地保证药品 质量。,示例 设备清洗验证,3、设备清洁规程 4、验证指标 （1）化学指标：前一品种残留量少于其日剂量的 0.001 。一般污染不超过 110-5 （即 10 ppm）可见的残留量痕迹。 （2）微生物指标：菌落数50个/棉签 （