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文档简介

药物毒理学 刘瑞丽 博士 药学院药理学教研室 E-mail:,教学目标 1、掌握 毒理学、毒物、毒性、毒素的定义;药物毒理学的定义、研究任务及领域;药物毒性作用类别。 2、熟悉 药物的毒性特征及药物毒性作用机制 3、了解 药物毒性评价程序及药物毒理学的研究进展。,毒理学(toxicology),toxic 拉丁语toxious(有毒的),古希腊词toxikn(毒物),toxon(弓箭),logy -古希腊词logos(描写),毒理学:描述毒物的学科,也有人译为毒物学,1655,毒理学发展简史,一、古代 萌芽5000年前(30002000B.C)。 有文字记载约3500年历史。1500 B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝洗冤集录,明朝初本草纲目。 在古代,有毒物质主要被作为杀伤工具。,毒理学发展简史,二、产业革命前 由于社会上中毒、毒杀、误服-法医毒理 化学药物的合成-药物毒理 毒理学试验研究始于16世纪,由Paracelsus奠定基础.,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548),所有物质都是毒物,没有不是毒物的物质,唯有剂量使之区分为毒物还是药物。 物质本身不是毒物,主要是剂量才使一个物质变成毒物。,三、工业革命后(19世纪) 职业中毒工业毒理学,现代毒理学开始 形成。 毒理学作为一门独立学科,首先由Orfila (1798-1853,西班牙医生)奠定基础,发表了第一本专著(1815年)。,毒理学发展简史,现代毒理学至今发展了约100年。 但直到20世纪50年代以前,毒理学基本上是药理学和法医学的延伸。 主要描述中毒的表现。,毒理学发展简史,二次世界大战后,工农业快速发展,特别是化学工业, 环境污染严重,发生公害事件。 生化和遗传学飞速发展,为毒理学的发展提供理论基础。 欧美一些国家制订了法规。 毒理学自身的发展。,二十世纪50年代后毒理学进入快速发展时期,毒理学发展简史,毒理学肩负着保护人体健康、保护生态环境的重大责任,它是人类生活最为贴近的学科之一。所以,有人把它作为一个警察学科,既要对进入环境的各类化学品签发护照,又要对进入环境的化学品的危害性进行评价。,Toxicology is a science for the wellbeing of mankind!,早期毒理学:研究不同毒物的使用,着重关注毒物对机体的急性危害或致死作用。 现代毒理学:研究在特定情况下,机体接触化学、生物或物理物质而产生有害作用(毒性)的科学。,定性:鉴定环境中导致机体伤害作用的有害物质。 定量:检测导致机体危害/毒性的接触环境。,现代毒理学任务,实验性科学: 研究毒性物质对机体有害作用发生发展表观特征和机制、最终结果及其危险因素,主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。,毒理学,药物毒理学研究范围 药物在使用过程中,不可避免地出现不良 反应的规律与特征归纳、相关机制探索。 新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。,药害事件回顾 1、沙立度胺与海豹畸形 药物:沙立度胺,反应停; 治疗妊娠呕吐; 时间: 1957年上市; 国家: 前西德、英国等欧洲国家; 危害:海豹畸形。,沙立度胺导致的婴儿海豹肢畸形,药害事件回顾,2、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物:乙烯雌酚; 治疗:患者母亲,保胎; 美国:1966-69年(波斯顿妇科医院); 危害:少女阴道癌(8-25岁); 迟发性毒性作用。,药害事件回顾,3、拜斯停与横纹肌溶解症 药品:西立伐他汀钠片 治疗:高脂/胆固醇血症; 德国拜尔公司,1997年上市;我国2000年4月进口; 危害:横纹肌溶解症,肾损害; FDA于2001年8月8日,我国于2001年8月9日,禁止使用拜斯停。,4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物:盐酸苯丙醇胺,PPA; 鼻塞; 含于多种感冒药中(当时的 康泰克、康得、感冒灵胶囊); 危害:出血性脑卒中; FDA于2000年11月6日,我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。,药害事件回顾,药害事件回顾,5、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物:庆大霉素,卡那霉素; 治疗:感染性疾病; 危害:我国聋哑儿童180万,药物致聋哑占60%,约100万。,药害事件回顾,2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关节炎的万络(罗非昔布,rofecoxib)实施全球召回,原因是发现服用该药物18个月以上可能会导致心脏病和中风几率升高。 2006年4月22日和24日,齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中先后出现两例急性肾功能衰竭症状,至29日、30日又出现多例相同症状病人。, 2007年1月12日,互联网出现一个名为“全国紧急封存所有佰易免疫球蛋白!球蛋白出现重大问题!” 2007年12月13日发生的默克公司因怀疑在生产过程中受到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万支儿童HIB(B型流感嗜血杆菌)疫苗.,药害事件回顾,严重的药害事件使人们认识到新药临床前药物毒理学研究的重要意义。 药物毒理学的性质和任务?,药物毒理学:研究药物对机体有害作用的科学。 1、人类在应用药物防病治病过程中,药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变,甚至引起不可逆损伤或致死作用; 2、药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学; 3、新药上市前的安全性评价和危险性评估。,有毒(toxic):具有产生一种未预料到或(并)有害于健康作用的特征。 毒性(toxicity):指理化或生物物质对机体产生的任何有毒(有害)于健康作用的特征。,药物毒理学的相关术语,靶部位(target site):药物造成损伤的部位。 毒性靶组织(target tissue of toxicity):被药物损伤的组织。 毒性靶器官(target organ of toxicity):被药物损伤的器官。,药物毒理学的相关术语,直接的毒性作用:药物到达损伤部位。 间接的毒性作用:药物毒性作用首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。,药物毒理学的相关术语,毒理学的研究任务 描述性毒理学(descriptive toxicology): 毒效 :急性, 长期(遗传毒性、生殖毒性和致癌性); 毒代:吸收、分布、代谢、蓄积 ; 毒性作用的量效试验。 机制毒理学(mechanistic toxicology): 应用毒理学(applied toxicology): 药物非临床安全性评价 法医, 临床,环境,职业,毒理学研究内涵,验证理化或生物因素对机体有害作用的本质。 评价特殊染毒情况下毒性出现的可能。, 认识并掌握药物的毒性作用; 为临床安全用药提供科学依据; 在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。,药物毒理学的基本目的,毒物 (toxicant, poison, toxic agent):通常指人工制造的毒性物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物质。,二、药物毒性作用类别,毒素(toxin) :是活的生物有机体中存在的或向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。,植物毒素(plant toxin) 含苷类植物:强心毒苷、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物:乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物:相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物:鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆树),细菌毒素,霉菌毒素,毒物的分类,靶器官(肝,肾,造血系统) 用途(药物,化妆品,溶剂,食品添加剂) 来源(动物和植物毒素) 毒性作用(致癌,致畸,致突变) 作用机制(巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂),致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,治病,Pharmaceutical Toxicology,Pharmacology,药物是一把双刃剑,治疗量时通常不产生;最小中毒量 用量过高; 用药时间过长; 用药者本身为过敏体质; 遗传异常。,药物中毒的特征,药物本身的理化性质; 给药情况:途径、频率等; 如何被机体代谢:体内滞留时间。 即影响靶组织药物浓度的因素。,药物毒性的重要相关因素,量反应,量效关系(dose-effect relationship):药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。 量反应(graded response):毒性效应的强弱呈连续增减的量变。例:心率快慢、粒细胞数多少、血压升降等。可用具体的数字或最大反应的百分率表示。, S型曲线: 毒性效应(纵)和对数浓度(横) 作图; 中段斜率陡毒性效应剧烈; 中段斜率平坦毒性效应缓和。,量反应,质反应(quantal response or all-or-none response):毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示,称为质反应。例:死亡与生存、惊厥与不惊厥。 必须用多个动物或标本进行实验,毒性效应的强弱以阳性率表示。,质反应,质反应,S型曲线:累加阳性率(纵)与对数剂量或浓度(横)作图;可以看出半数效应浓度或剂量。,半数致死量(median lethal dose, LD50 ):能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。 半数有效量(median effective dose, ED50):能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。,质反应,治疗指数(therapeutic index, TI):TI= LD50/ ED50 用以表示药物的安全性。, 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时,以治疗指数评价药物的安全性并不可靠。 安全范围(margin of safety): ED95LD5(或ED99LD1)之间的距离。值越大越安全。,安全范围,药物毒性作用与药物不良反应,药物不良反应 (adverse reaction):符合适应症且在常用剂量下,出现不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。 包括:副反应、毒性反应(含特殊毒性)、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应。,药物毒性作用与药物不良反应,药物毒性作用:除上述特定用药情况出现的不良反应外,还包括误用、滥用和不正当目的使用时出现的对机体损伤作用。 药物毒性作用药物不良反应,药物的毒性作用 药物本身固有的,在剂量过大或蓄积过多时对靶组织(器官)呈现的危害性反应。 通过临床前研究(安全性评价)和临床研究,通常可以预知,但不一定可避免。 变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。,药源性疾病(drug induced disease):以药物为致病因子引起人体功能或组织结构损伤,并具有相应的临床症状和体征的疾病。 如:庆大霉素引起的神经性耳聋, 肼屈嗪引起的红斑狼疮。,药源性疾病,从临床应用角度可将药物毒性作用分为以下几种: 变态反应(allergic reaction) 毒性反应(toxic reaction) 致癌性(carcinogenesis) 生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity) 致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity) 特异质反应(idiosyncrasy),药物毒性作用类别,机体对药物的不正常免疫反应,非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后,经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitive reaction)。 特点:因药因人而异,与药物效应及剂量无关,用药理拮抗药解救无效。,变态反应(allergic reaction),变态反应(allergic reaction),皮疹,过敏性紫癜,反应:皮疹、皮炎、支气管哮喘、造血系统抑制、肝肾功能损害、过敏性休克,严重的可致死。 过敏物质:药物本身或代谢物或杂质。例:青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。,变态反应(allergic reaction),皮肤过敏试验:有作用,但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。 新药临床研究:可以发现一些有变态反应的药物,但由于种属差别,有局限性。 常选豚鼠作实验动物。,变态反应(allergic reaction), 在治疗剂量下不出现,仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 例:利福平(肝脏) 一般是可以预知的,是应该避免的。,毒性反应 (toxic reaction ),急性毒性损害:循环、呼吸及神经 慢性毒性损害:肝、肾、骨髓、内分泌,新药临床前评价的作用: 急性毒性试验:治疗指数、动物死亡前症状; 对机体的可能损害; 长期毒性试验:靶器官、损伤程度及其可逆性。,毒性反应 (toxic reaction ),洋地黄类,氨基糖苷类、降糖药(胰岛素,磺酰脲类)、抗癌药、抗凝药(肝素)、抗心律失常药、抗癫痫药(苯妥英钠)、抗高血压药(受体阻断剂),治疗指数小的几类药物,属于长期用药产生的毒性:,可以是迟发效应:,20-30年,参见第21页 图1-4,致癌性(carcinogenesis),遗传毒性损伤,非遗传毒性损伤,致癌,己烯雌酚,胚胎,阴道癌,致癌性(carcinogenesis), 已被列入致癌物或能致癌物的有: 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、 已有致癌报道: 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。,生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity),生殖毒性:针对育龄人群,用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。 发育毒性:特指孕期用药,关注药物对胚胎的影响,特别是药物的致畸毒性。 多代生殖毒性评价:药物对子代生殖系统的影响。,致突变与遗传毒性 (mutagenesis and genetic toxicity ),药物损伤人类遗传物质而发生突变作用,产生对人类本身及后代的影响。 染色体畸变(数目及形态); 遗传物质损伤(碱基取代和移码突变)。,突变的后果,损伤细胞 死亡,DNA 损伤,血液系统疾病,癌变、畸变,损伤细胞成活,特异质反应 (idiosyncrasy), 用药者有先天性遗传异常,对某些药物反应特别敏感,出现的反应性质可能与常人不同。 特点:与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。药理拮抗药解救可能有效。 药理遗传异常所致,抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血,高铁血红蛋白症。,速发性毒性作用(immediate toxicity):治疗过程中,给药后不久出现的。 迟发性毒性作用(delayed toxicity):给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应(reversible toxic effects):停药或减量后可以逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应(irreversible toxic effects):一旦出现,就不可逆转。,局部毒性作用(local toxicity):仅在首次接触的局部产生毒性效应。 全身毒性作用(systemic toxicity):药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 并非对全身器官组织都具有相似的效应,通常只对12种靶组织产生毒性效应,且毒性程度也可不同。,第二节 药物毒性作用机制,到达,细胞功能 紊乱、损伤,修复紊乱,毒物,1,2,3,4,毒性作用,与靶分子 相互作用,药物毒性作用发展的潜在阶段,终毒物(ultimate toxicant) 与内源性靶分子起作用,并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质。 原型药物,药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。,一、从给药部位到靶组织,1,4,2,3,毒物,毒性作用,药物毒性作用强度:取决于终毒物在作用部位的浓度及其持续时间。 靶分子部位终毒物浓度:取决于靶位增加或减少的相对动态过程。 终毒物在靶位的蓄积:取决于其在作用部位的吸收、分布、再吸收和代谢活化。,二、终毒物与靶分子的反应,毒物,1,2,4,3,毒性作用,A,B,C,到达,与靶分子 相互作用,细胞功能 紊乱、损伤,修复紊乱,反应类型 非共价键结合 共价键结合 去氢反映 电子转移 酶反应,靶分子属性 反应性 易感性 关键功能,结果 功能紊乱 结构破坏 新抗原生成,终毒物与靶分子反应: 毒性发展继发步骤,终毒物,靶分子,1、非共价键结合: 氢键和离子键形成; 终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用; 士的宁与甘氨酸(抑制性)受体结合(阻断),佛波醇酯与蛋白激酶C结合; 键能相对低,通常是可逆的。,(一)毒性反应类型,2、共价键结合: 从根本上改变生物大分子; 具有不可逆性;药物毒理学上意义重要。,(一)毒性反应类型,(一)毒性反应类型,3、氢键吸引:,与DNA或其他蛋白 形成交叉联接,DNA脱氧核糖,C-4-基,水解后链断裂,脂肪酸,脂肪基团,激发脂质过氧化,(一)毒性反应类型,4、电子转移:,血红蛋白Fe2+ 血红蛋白Fe3+,高铁血红蛋白症、亚硝基氧化血红蛋白,苯胺类(如非那西丁) 酚类(如5-羟基伯氨喹),血红蛋白共氧化,高铁血红蛋白和过氧化氢,(一)毒性反应类型,蛇毒:含有损毁生物分子的水解酶 蓖麻毒:核蛋白体水解碎裂,阻断蛋白合成。,5、酶反应:,药物及其活性代谢物作用与体内生物大分子,都基于它们的化学活性。 多于一种化学活性的药物及其代谢物可有多种机制与各种靶分子反应。,(二)靶分子属性,靶分子通常是大分子:核酸和蛋白质 也可以是小分子:膜脂质 一般不是高能化合物:ATP和辅酶 靶分子是: 酶:甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体:吗啡与阿片受体。 离子通道:河豚毒素与钠离子通道。 DNA: 黄曲霉素与DNA。,靶分子与药物毒性相关性的决定因素,(1)终毒物是否能够与靶点结合并进一步影响其功能; (2)终毒物是否在靶位达到有效浓度; (3)终毒物是否在机制上与所见毒性相关的方式改变靶点。,(三)靶分子的毒物效应,1、靶分子功能障碍 吗啡:阿片受体 激活; 佛波醇酯:蛋白激酶C 激活; 阿托品:胆碱能M受体 阻断; 筒箭毒碱:胆碱能N受体 阻断; 士的宁:甘氨酸受体 阻断; 河豚毒素:钠离子通道 阻断; 长春碱:微管蛋白 防碍聚合; 松胞菌素:肌动蛋白 解聚;,(三)靶分子的毒物效应,1、靶分子功能障碍 改变蛋白构象或结构 影响DNA的模板功能 黄曲霉素:造成复制时核苷酸错配。 阿霉素:嵌入DNA双螺旋结构。,(三)靶分子的毒物效应,2、靶分子结构破坏 通过交叉联结等使靶分子结构破坏:氮芥; 影响靶分子的结构与功能; 某些靶分子受化学品攻击后极易自动降解。 3、新抗原形成 氟烷:肝炎样综合征; 药物-蛋白加成物:药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏症。,三、细胞功能紊乱导致的毒性,毒物,1,2,3,4,毒性作用,A,B,C,到达,与靶分子 相互作用,细胞功能 紊乱、损伤,修复紊乱,细胞 调节,细胞 维持,基因表达失调,细胞活动失调,内部维持失调,外部维持失调,靶分子 的作用,不适当的: 细胞分裂肿瘤形成,致癌 凋亡组织退化,致畸,如,不适当的神经肌肉活动: 震颤、惊厥、痉挛、心律失常 昏迷、麻痹、感觉异常,损伤: ATP合成、钙调节、 蛋白合成、微管功能、膜功能 细胞损伤/死亡,整合系统功能损伤 如:止血出血,毒性发展第三步:细胞的调节或维持功能改变,(一)毒物源性细胞调节紊乱,1、基因表达失调: (1)转录失调: 转录: DNAmRNA 转录因子 配基活化 外源药物/毒物,在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。 P15 表1-1,(一)毒物源性细胞调节紊乱,药物可与基因启动区域、转录因子、或转录前复合物的其它成分相互作用,其中转录因子活性改变最常见。,(一)毒物源性细胞调节紊乱,(2)信号转导失调: 干扰细胞内信号转导系统,如磷酸化和脱磷酸化。 如:AP-1,NF-B等。,(一)毒物源性细胞调节紊乱,(3)信号产生失调: 下丘脑:促甲状腺激素释放激素 TRH 垂体:促甲状腺激素 TSH 甲状腺:甲状腺激素,氨基连三唑、 亚乙基硫脲、 苯巴比妥,甲状腺肿、 甲状腺肿瘤,刺激,刺激,刺激,降低,负反馈,负反馈,负反馈,(一)毒物源性细胞调节紊乱,2、进行性细胞活动失调: 药物在中毒剂量时,能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。 (1)电兴奋细胞活动失调: 神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌,(一)毒物源性细胞调节紊乱,神经递质水平改变 酰肼:降低GABA合成引起惊厥; 利舍平:去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递质耗竭; 有机磷:抑制胆碱酯酶乙酰胆碱堆积过度激活胆碱受体;,(一)毒物源性细胞调节紊乱,神经递质水平改变 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性 抑制去甲肾上腺素摄取 骨骼肌血管a受体过度兴奋 严重的粘膜溃疡和心肌梗死,(一)毒物源性细胞调节紊乱,神经递质水平改变 苯丙胺的毒性反应:,心肌梗死,抑制去甲肾上腺素摄取、 增强去甲肾上腺素释放,血管a受体过度兴奋,(一)毒物源性细胞调节紊乱,神经递质水平改变,三环类抗抑郁药的药物合用,合用:单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物,血管a受体过度兴奋,高血压危象,(一)毒物源性细胞调节紊乱,药物-神经递质受体相互作用,激动剂(agonists) 拮抗剂(antagonist) 激活剂(activators) 抑制剂(inhibitors),直接和递质受体作用,间接影响配基与受体位点结合,拟似内源性配基的生理反应,阻断内源性配基的生理反应,(一)毒物源性细胞调节紊乱,药物-神经递质受体相互作用,巴比妥类、乙醇,镇静、麻醉、昏迷、延脑呼吸中枢抑制,GABA受体,蘑菇毒素蝇蕈醇,GABA受体,激动,激活,药物-信号转导相互作用,(一)毒物源性细胞调节紊乱,利多卡因/普鲁卡因,电压门控Na+通道,局部麻醉,心动过缓,阻断,(一)毒物源性细胞调节紊乱,药物-信号终端相互作用,洋地黄,钠-钾ATP酶,细胞内钠离子,细胞内钙离子,抑制,增加,钠/钙交换,增加,增加,增加,心肌收缩力和兴奋性,可造成严重心律失常,(一)毒物源性细胞调节紊乱,(2)其他细胞活动失调,外分泌细胞: 有机磷农药中毒M受体流涎、流泪、多汗、支气管分泌增加。 阿托品:阻断上述症状,出现相反作用,如高温。,(一)毒物源性细胞调节紊乱,(2)其他细胞活动失调,外分泌细胞: 有机磷农药中毒M受体流涎、流泪、多汗、支气管分泌增加。 阿托品:阻断上述症状,出现相反作用,如高温。,内分泌细胞:胰岛

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