药物对血液系统的毒性作用.ppt

第三章 药物对血液系统的毒性作用,血液的组成：血浆和血细胞 血液系统的主要功能： 1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等） 2）缓冲功能 3）参与生理性止血功能和机体防御功能,一、血细胞的生成,血细胞的生成 1.造血器官：骨髓 骨髓中的血细胞包括造血干细胞和组成血液各种成分的未成熟祖细胞。造血干细胞包含着各种受到指令后可定向分化的细胞系，分别称为粒系定向干细胞、红系定向干细胞、巨核系定向干细胞、以及淋巴定向干细胞。未受到指令的干细胞称为多能干细胞。多能干细胞具有潜在的自我增殖能力，而定向干细胞则极少有自我增殖能力。 定向干细胞再逐渐分化成在形态学上可识别的原粒细胞、原红细胞、原巨核细胞等。如：一个红系定向干细胞-原红细胞-网织红细胞-红细胞。,骨髓造血的调节因子 集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)或造血生长因子：凡是能诱导人(或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子。通过克隆培养小鼠骨髓细胞技术发现，不同的CSF作用于造血系统的不同细胞，因此将CSF又分为粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、多功能集落刺激因子、红细胞生成素、血小板生成素和干细胞因子等。,图3-1 血细胞生成模式图,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板 （200109/L 400109/L）,红细胞 （5.51012/L 4.51012/L）,网织红细胞,白细胞 （5.4109/L 9.1109/L）,从骨髓中释放,图3-2 血液形成（1）,白细胞,吞噬细胞,粒细胞 中性粒细胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞 （0.2109/L） 嗜碱性粒细胞 （0.07109/L）,单核细胞 （血液）,巨噬细胞 （肝、脾、骨髓）,淋巴细胞,T细胞 （胸腺，细胞免疫）,B细胞 （骨髓，体液免疫）,图3-2 血液形成（2）,血液毒性（hematotoxicity) 1.概念 药物对血液的形成和功能的影响 2.内容 对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用 骨髓抑制,3.典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制 骨髓抑制是肿瘤化疗引起的最常见的毒性反应,其中以白细胞特别是中性粒细胞减少最常见,其次是血小板减少,严重时红细胞也会受到影响.抗癌药物对骨髓的损伤程度与药物的种类、用量、治疗周期数及造血细胞的更新速率等有关.严重骨髓抑制时可合并感染、出血,重者致命,二、对红细胞的直接毒性作用,基本类型： 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血,红细胞毒性作用 一氧化碳中毒 氰化物和硫化氢中毒 铅中毒 高铁血红蛋白血症 氧化溶血,一氧化碳中毒 竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合,一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。,氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。,铅中毒 机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。 治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。,高铁血红蛋白血症 高铁血红蛋白形成：Fe2+ 代表药物：伯氨喹、非那西丁 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。,Fe3+,氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等,机制： 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies）。,伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制 （ G-6-PD缺乏者）：,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸盐,GSSG,GSH,Fe3+,Fe2+,G-6-PD,谷胱甘肽还原酶,NADP,NADPH,伯氨喹,华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏 常用于动静脉血栓的防治；但其治疗范围相对狭小，且个体差异大 中毒解救：维生素K,附：口服抗凝药的血液毒性,三、骨髓抑制,骨髓抑制（bone marrow suppression） 临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高。,血小板减少症 1）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药 2）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂 再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。,粒细胞减少症 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素,白血病 引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯 可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等,血液系统毒性的检测方法,血液一般检查通常针对血液中两种主要有形成分血细胞和白细胞的量与质进行化验检查，包括红细胞计数、血红蛋白含量测定、白细胞计数与分类、血小板计数。,多参数血液分析仪 红细胞计数（RBC）、血红蛋白含量（Hb）、血细胞比容（Hct）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、红细胞体积分布宽度（RDW）、血小板计数（PLT）、血小板平均体积（MPV）、血小板比