药物的膜转运与胃肠道吸收.ppt

第二章 口服药物吸收,西安医学院 药学院 药剂教研室,主要内容： 一、药物的膜转运与胃肠道吸收 二、影响药物吸收的生理因素 三、影响药物吸收的物理化学因素 四、影响药物吸收的剂型因素 五、口服药物吸收与制剂设计,本章要求： 1. 掌握生物膜的构造与功能 2. 掌握药物通过生物膜的转运机制 3. 掌握胃肠道的结构与功能，及药物的吸收过程 4. 掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素及制剂因素,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,药物口服与胃肠道黏膜接触从一侧透过胃肠道上皮细胞膜于另一侧从细胞中释放进入附近毛细血管/淋巴管血液循环分布到各组织器官发挥疗效,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,存在跨膜转运过程,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,细胞膜：细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜。 膜转运（membrane transport）：药物通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一，在药物的A、D、E（转运）过程中十分重要。 药物的吸收（absorption of drug）：是药物从给药部位进入体循环的过程。（口服药物均经过胃肠道吸收，胃肠道吸收是口服药物产生疗效的重要前提。）,（一）生物膜结构,（一）生物膜结构,1）经典模型（classical model）由Danielli与Davson于1935年提出 脂质双分子层（脂质分子尾尾相连对称的膜结构） 中间疏水区，膜两侧亲水部分 膜蛋白分布在脂质层两侧 膜上带电荷的小孔水分能自由通过 载体和酶促系统与某些物质特异结合物质转运。,2）液态镶嵌模型（fluid mosaic model）由Singer与Nicolson于1972年提出 强调膜的流动性。 脂质双分子层细胞膜的连续主体，蛋白质以不同方式和不同深度嵌入脂质分子层中（膜的不对称性）。 细胞膜上含少量糖类，主要是寡糖和多糖链，这些糖链多存在于膜的外表面，以共价键的形式与膜内脂质或蛋白质结合，形成糖脂和糖蛋白。,3）晶格镶嵌模型由Wallach于1975年提出 脂质能可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程（流动性）。 膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用，具流动性的脂质呈小片的点状分布，因此脂质的流动性是局部的，并不是整个脂质分子层都在流动。,细胞膜既有流动性，又能保持其完整性和稳定性。,上皮细胞液态镶嵌模型示意,（二）生物膜性质,1、膜的流动性 脂质分子层是液态的，具有流动性。 2、膜结构的不对称性 膜的蛋白质、糖类、脂类物质分布不对称。 3、膜的半透性 膜结构具有半透性，有些药物可以顺利透过，有些药物则不 能通过。（脂溶性药物易通过）,（三）膜转运途径,1、细胞通道转运（transcellular pathway） 药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。 这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道， 是多数药物吸收的主要途径。 2、细胞旁路通道转运（paracellular pathway） 是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。 小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。,膜转运途径,二、药物转运机制,被动转运,载体媒介转运,膜动转运,单纯扩散,膜孔转运,易化扩散,主动转运,转运机制,吞噬作用,胞饮作用,二、药物转运机制,药物跨膜转运机制示意图,（一）被动转运,定义：被动转运（passive transport）是指药物的膜转运服从顺浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 包括：单纯扩散、膜孔转运,（一）被动转运,1、单纯扩散：是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。 生物膜为脂质双分子层，非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，容易透过生物膜。 绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都是以被动扩散机制通过生物膜的。,单纯扩散的驱动力是什么？,1、单纯扩散： 属于一级速率过程，服从Ficks扩散定律： dC/dt=-DAk(CGI-C)/h 当药物口服后，胃肠道中药物浓度大于血中浓度， 设 P= DAk/h 则，上式可简化为： dC/dt=PCGI,2、膜孔转运（pore transport）：药物通过含水小孔转运的过程，是被动转运的另一种形式。 胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径。 膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，有利于阴离子通过。,被动转运的特点： 1、药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。 2、不需要载体，膜对药物无特殊选择性。 3、不消耗能量，扩散过程和细胞内代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。 4、无转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。,（二）载体媒介转运,定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，称为载体媒介转运（carrier-mediated transport). 包括：促进扩散、主动转运 1、促进扩散（facilitated diffusion）：又称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程（不耗能）。,1、促进扩散 此转运是在膜结构中一些特殊蛋白的帮助下完成的。转运机制是细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。 据报道，细胞膜上的特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性，使药物易于通过生物膜，其转运机制尚不十分明确。 特点：顺浓度梯度扩散，需要载体，有结构特异和饱和现象，不耗能。（如：氨甲喋呤进入白细胞）,2、主动转运（active transport） 定义：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。 主动转运是人体重要的物质转运方式，一些生命必需物质（如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素）以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型等以主动转运的方式通过细胞膜。,1）逆浓度梯度转运 2）需要消耗机体能量，能量来源由细胞代谢产生的ATP提供 3）需要载体参与，载体物质通常与药物具有高度的选择性 4）主动转运的速率及转运量与载体的量及活性有关，当药物浓度较高时，转运可能出现饱和现象 5）结构类似物能产生竞争抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运与吸收 6）受代谢抑制剂影响 7）有结构特异性和部位特异性（部位特异性指某些药物只在某一部位吸收） 如：维生素B2和胆酸的主动转运吸收小肠上端进行 维生素B12回肠末端吸收,主动转运的特点：,被动转运与载体媒介转运速率示意图,2、主动转运 载体： 离子泵：Na+-K+-ATP泵 Ca2+泵 I-泵 “药物溢出泵”，P-糖蛋白（可能量依赖性将细胞内药物泵出到细胞外，这是一个逆吸收方向的主动过程，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。）,（三）膜动转运,定义：膜动转运（membrane mobile transport）是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运是细胞摄取物质的一种转运形式，与生物膜的流动性特征相关。,（三）膜动转运,出胞作用：如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。,入胞作用,形成药物吸收，对多肽、蛋白类药物的吸收非常重要，一些大分子物质可通过此途径转运吸收，如：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、三酰甘油，但对一般药物吸收意义不大,包括,粘附凹陷断裂修复,出胞、入胞过程示意图,膜动转运分两种方式：,吞噬：摄取的物质为大分子或颗粒状物。,胞饮：摄取的物质为溶解物或液体。,三、胃肠道的结构与功能,胃肠道是口服药物的必经通道。 组成：胃、小肠、大肠 了解胃肠道结构与功能以及与吸收有关的生理特征，有利于掌握口服药物吸收的规律。,人体肠道解剖图,（一）胃,贲门与食管相连，幽门与十二指肠相连。 胃控制内容物向肠管转运。 胃壁组成：黏膜、黏膜下层、肌层、浆膜层 黏膜表面层是上皮柱状细胞，在收缩状态有长的纵横壁和短的横格壁，黏膜面上分布有无数深度约0.1-0.5nm的胃小窝，其下分布有胃腺。 成人每天分泌2L胃液，胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0-1.5mm厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供一层保护层。,口服药物在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解。 胃黏膜表面虽存在很多褶襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物能较好吸收外，大多数药物吸收很差。 液体剂型的药物能与胃壁更好的接触，有利于药物通过胃黏膜上皮细胞，故吸收相对较好。 药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。,（一）胃,提问：需在胃中发挥药效的药物如何办？,（二）小肠,组成：十二指肠、回肠、空肠 十二指肠与胃相连，胆管和胰管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和胃酸使消化液pH升高。 小肠黏膜上分布许多环状褶襞，褶襞上有无数绒毛，绒毛表面为一层圆柱状的上皮细胞。,（二）小肠,绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长约0.5-1.5mm，绒毛内含丰富的血管，毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位。 绒毛最多的部分是十二指肠。,由胃肠道上皮细胞层的构造图可知： 上皮细胞面向消化道一侧（黏膜侧）具有多达1000根以上的微绒毛，这些微绒毛形如刷子，故也称刷状缘膜，微绒毛直径约0.1m，长约1m。,（二）小肠,小肠微绒毛示意图,小肠绒毛示意图,上皮细胞在形态上具有明显的不对称性，这使上皮细胞具有单向转运的功能。 由小肠于褶襞、绒毛、微绒毛的结构，使小肠的实际表面积增加了600倍，约达200m2左右，使小肠黏膜拥有与药物接触的广大面积，肠腔的这种特殊构造特别有利于吸收的进行。,（二）小肠,药物吸收的途径：1）通过毛细血管被血液带走 2）通过乳糜淋巴管到淋巴管 绒毛中的血流速度比淋巴液快500-1000倍，故在吸收过程中，淋巴系统的作用只占很小一部分。 小肠黏膜固有层疏松结缔组织中淋巴小结的集合体派伊尔结，与微粒吸收密切相关。 总之，小肠是口服药物吸收的主要部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位，小肠液pH约5-7.5，是弱碱性药物吸收的最佳环境。,（二）小肠,小肠表面积增加机制及推测值,（三）大肠,组成：盲肠、结肠、直肠 特点：短而粗，黏膜上有皱纹但无绒毛 有效吸收面积小，药物吸收较小肠差 功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐，形成粪便 大肠中的蛋白水解酶相对胃和小肠中少得多 大肠对药物吸收不起主要作用 大部分运行至结肠的药物可能是缓释制剂、肠溶剂或由于溶解度很小而残留的部分,但直肠下端接近肛管部分，血流相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位 结肠定位给药,（三）大肠,小结,药物,胃,小肠,毛细血管,体循环,大肠,膜转运：以被动扩散为主。 吸收面积：有限 吸收药物：弱酸性药物,膜转运：以被动扩散为主，存在主动转运 吸收面积：很大 吸收药物：大多数药物吸收良好，尤其是弱碱性药物,直肠给药或结肠定位给药,第二节 影响药物吸收的 生理因素,口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行, 胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响, 因此，掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素，对药物的剂型设计、制剂的制备、生物利用度的提高和安全用药有重要指导意义。 生理因素包括：消化系统因素、循环系统因素、疾病因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液的成分与性质 （二）胃排空和胃空速率 （三）肠内运行 （四）食物的影响 （五）胃肠道代谢作用的影响,（一）胃肠液的成分与性质,（1）pH环境：1-7.6不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性药物的解离状态， 由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易吸收，因此，消化道pH对药物的吸收具有很大的影响。 需要注意的是，主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用，不受消化道pH的影响。 胃肠道中酸、碱环境可能对某些药物的稳定性产生影响。,（1）pH环境 胃液：空腹pH 0.9-1.5，饮水进食后3.0-5.0 由于胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收 肠液： pH 7.6 小肠较高的pH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位,（一）胃肠液的成分与性质,（2）含有酶类酶类对药物的降解，胃蛋白酶、胰酶 （3）胆酸盐表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高此类药物的吸收速度和程度（尤其在十二指肠）。 （4）粘性多糖-蛋白复合物具有保护黏膜的作用，某些药物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。,（一）胃肠液的成分与性质,（5）不流动水层厚约400nm，也称非搅拌水层，是高脂溶性药物透膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。 溶媒牵引效应水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用。,（一）胃肠液的成分与性质,1、胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程，称为胃排空。 物质入胃5min后，以3次/min频率蠕动，将内容物向幽门方向推进。 胃蠕动使药物与食物充分混合，并具有分散、搅拌作用，使药物与胃黏膜充分接触。,（二）胃排空和胃空速率,2、胃空速率：胃排空的快慢 胃空速率按一级速率进行，服从下式： lgVt=lgVo-Kemt/2.303 由于小肠表面积大，大多数药物的吸收主要部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效的时间也加快。 胃排空速度加快，对胃中不稳定药物和希望速效（如：止痛药、止泻药）的药物有利。 某些在特定部位吸收的药物，吸收减少（如，维生素B2）,（二）胃排空和胃空速率,影响胃空速率的因素： 1）食物理化性质的影响：稀得食物快于稠的，液体快于固体 2）胃内容物粘度、渗透压：粘度低、渗透压低胃内容物，一般胃空速率大 3）食物的组成：糖类蛋白类脂肪 4）药物的影响：抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等可使胃空速率减低 5）其他因素：如右侧卧左侧卧，精神因素也会对胃空速率产生影响,（二）胃排空和胃空速率,（三）肠内运行,小肠的固有运动：,节律性分节运动,蠕动运动,黏膜与绒毛的运动,以肠环型肌的舒缩运动为主，很少向前推进，常在一段小肠内进行约20min，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触,是一种向前推进的运动，将食糜分段向前推进，速度较慢，每分钟数厘米，通常是到达一个新的肠断再开始分节运动,由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收,（三）肠内运行,固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。 小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速度，从而影响药物的吸收过程（尤其在小肠特定部位吸收药物） 一般，所给药物与吸收部位的接触时间越长，吸收越好，肠内容物通过的速度：十二指肠空肠回肠。,小肠的固有运动：,（三）肠内运行,大肠中，结肠也具将内容物向下推进与混合运动，此推进主要靠“质量运动”，一天仅发生几次，早餐后一小时内最大。 患痢疾时，内容物通过结肠的时间缩短，使液体吸收不完全而导致水样粪便。 结肠的混合运动进行较慢，可产生较大的环状收缩，从而增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的吸收取决于该药物是否呈溶解状态，通常结肠内的水分较少，因此，结肠的吸收不完全。,（三）肠内运行,肠内运行受到药物、生理、病理因素的影响 如：一些药物可影响肠道的运行速度而干扰其他药物的吸收 阿托品、丙胺太林能降低胃空速率与肠内容物运行速度，从而能提高一些药物的吸收。 甲氧氯普安可增加胃排空，增加肠运行速率，使药物在消化道内滞留时间减少，减少某些药物吸收。 又如：肠内运行速度随着消化液的分泌，甲状腺分泌减少而降低；随痢疾、低血糖等疾病而增大；此外，妊娠期间运行速度减慢。,（四）食物的影响,1、延缓或减少药物的吸收 食物消耗胃肠内水分，使胃肠黏液 固体制剂的崩解、溶出、扩散 延缓吸收 增加胃肠道内容物的粘度，使药物扩散速率降低，而影响吸收,食物主要通过改变胃空速率而影响吸收,（四）食物的影响,1、延缓或减少药物的吸收（降低胃空速率） 1）延缓吸收 使最大血药浓度Cmax 达峰时间tmax 但对反映吸收总量的AUC及生物利用度无明显影响 2）减少吸收 使最大血药浓度Cmax 达峰时间tmax 且吸收速度和程度,（四）食物的影响,例如：对乙酰氨基酚 空腹服用 20min达血药浓度峰值（Cmax) 早餐后服用 2h达Cmax 并且，空腹服用时的Cmax高于进食后 空腹和饱腹服用产生了不同的生物利用度 饮食延缓了对乙酰氨基酚的吸收速度，并且降低了其 生物利用度。,（四）食物的影响,2、促进药物吸收 1）脂肪类食物促进胆汁分泌胆汁中含胆酸离子，具表面活性作用能提高难溶性药物溶解度促进吸收 （如：灰黄霉素，服用时同时进食高脂肪食物） 2）食物可降低胃排空可延长溶出较慢的药物在胃内的滞留时间增加胃内吸收,3）有部位特异性吸收的药物，可因食物减慢胃空速率而增加吸收（如维生素B2，主要在十二指肠主动吸收，食物降低胃空速率，使药物缓慢通过十二指肠，从而促进吸收） 此外，由于进食后，组织器官的血流量增大，药物转运加快，吸收增加，生物利用度提高。,（四）食物的影响,（五）胃肠道代谢作用的影响,消化道黏膜内存在各种消化酶和肠道菌丛产生的酶，既对食物有消化作用，又能使药物尚被吸收就发生代谢而失活。（如：多肽类药物） 肠道代谢可在 肠腔或肠壁发生，也可在细胞内或细胞外进行。 主要有水解反应，结合反应等 一般，药物滞留时间越长，代谢反应越易发生（与酶的接触机会增大） 药物的胃肠代谢，是一种首过效应，对药物疗效有很大影响。,二、循环系统因素,（一）胃肠血流速度与血流量 （二）肝首过效应 （三）淋巴循环,二、循环系统因素,（一）胃肠血流速度与血流量 血流的作用：组织灌流、运送物质 当药物 透膜速率