药物的杂质检查-1.ppt

第三章 药物的杂质检查,Test for purity,中国药科大学 药分教研室,第三章 药物的杂质检查 Test for purity,概 述,一般杂质检查,特殊杂质检查,有效性 针对某些药效进行检查的项目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量； 明胶的凝冻度，控制物理性能； 利福平的结晶度，影响生物利用度 均一性 含量均一性 如“含量均匀度”试验,一、 概 述,安全性 进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目 纯度要求 对杂质限量进行检查,一、 概 述,例：纯度要求 Pethidine Hydrochloride 盐酸哌替啶,无效异构体I 无效异构体 II,二、杂质来源与种类 source and sorts of impurities,1. 制备过程中产生,酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精) SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全,2.贮藏过程中产生,外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生,例如： 麻醉乙醚 醛及有毒的 过氧化物,(1)一般杂质： 在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- SO42- Pb As Fe) 有害杂质 ( Pb As ) 信号杂质 （Cl- SO42-）：考察生产工艺， 反映药物的纯度水平 (2)特殊杂质： 个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。,杂质的种类,杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。 限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6） 限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定， 通常不要求测定其准确含量。,3、杂质的限量检查（limit test）,杂质限量检查方法,取一定量 (CV) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。,对照液浊度 供试液浊度,杂质限量的计算：,式中： L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g) 注意: 单位统一,例 1 ： 对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10g/ml) 5ml对照液相比，不得更深。 C= 10g/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g,第二节 一般杂质检查方法,条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml） 反应试剂：硝酸银试液 1.0ml 杂质对照：NaCl (10g/ml) 灵敏度范围： 5080 g / 50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。,一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：,比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 平行操作原则。 3. 若供试品有色，需经处理后方可检查。,注 意：,）干扰及排除,（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。,（2）内消色法：倍量法,供试品有色处理方法,二 、重金属（Heavy Metals ）的检查,1、第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物 原 理： Pb2+ + 醋酸盐缓冲液 + 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄棕黑) 条件： 介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml 试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml 杂质对照液： PbNO3 (10g/ml) 灵敏度范围： 1020 g / 27ml,葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标准铅（ 10g/ml），v=? C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0g,V = 2.0 ml,例 2：,注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。,1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。 2. 内消色法。 3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。,第二法：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑 第三法: 溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥类 第四法： 铅斑法,C 垫圈(外径10mm,内径6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0m) E 辅助滤板,CD,A,B,F,E,滤器下部,滤器上盖,连接头,微孔滤膜过滤法检查重金属装置,三、砷 盐 (arsenic),第一法 古蔡氏法 Gutzeit 第二法 Ag-DDC法 白田道夫法 Bettendorff,国内外常用方法：,古 蔡 氏 法 ：,SbH3+HgBr2SbH2(HgBr)+HBr 锑斑,Zn+HCl,白田道夫法,检查砷盐仪器装置,8cm,18cm,有孔玻璃旋塞,导气管,AsH3发生瓶,二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag-diethyldithiocarbamate Ag-DDC法,四、干燥失重 （ loss on drying）,恒温干燥 干燥剂干燥 减压干燥 热分析法 thermal analysis,TA,干燥失重物主要指水分 (结晶水或吸附水) 或挥发性物质,在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关系的方法,热重分析法 thermal gravimetric analysis,TGA :,差示热分析法,在程序控制温度下,测定供试品与 参比物质之间的温差(T)随温 度变化的函数关系,differential thermal analysis,DTA:,草酸钙(CaC2O4H2O)的热重曲线,热差曲线的直线,吸热峰,放热峰,热差曲线示意图,差示热分析仪主要结构简图,盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线,15/min Program,1、纯双氯青霉素转变成液态并降解 2、加入乳糖 3、加入硬脂酸镁 4、加入硬脂酸，主成分峰消失 5、单加入硬脂酸，主峰亦消失,DTA扫描图,甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线,不纯物质的DSC图,不同纯度苯甲酸的DSC曲线,温度(),50 80 110 140 170 200 230 260 290,15.00,0.00,7.50,盐酸舍曲林晶型的DSC曲线,mcal/sec,温度(),50 80 110 140 170 200 230 260 290,5.00,0.00,2.50,mcal/sec,盐酸舍曲林晶型的DSC曲线,有机溶剂残留量测定法,有机溶剂 限度,% 限度,% 苯 0.01 0.0002 氯仿 0.005 0.006 二氧六环 0.01 0.038 二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶 0.01 0.02 甲苯 0.01 0.089 环氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95) Ch.P(2000),六、有机溶剂残留量测定,色谱系统与系统适用性试验 System Suitability Tests; SSTs 以直径为0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80170；并符合下列条件： 用待测物的色谱峰计算的N应大于1000； 内标物与待测物的两个色谱峰的R1.5； 每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD5%； 若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD10%,嗅味及挥发性的差异 颜色的差异 溶解行为的差异 旋光性质的差异 吸附或分配性质的差异 对光选择吸收性质的差异,第三节 特殊杂质检查,物理性质上差异：,酸、碱性质的差异 氧化还原性的差异 杂质与一定试剂产生沉淀 杂质与一定试剂产生颜色反应 杂质与一定试剂反应产生气体,化学性质上差异：,旋光性质的差异,Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：186198 黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇） 化合物 浓度% 温度 D 黄体酮 11.4 2025 +1934 醋酸双烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常温 +202,220 260 300 nm,肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线,max310nm,吸附或分配性质的差异 薄层色谱法 TLC,一般要求： 颗粒直径1040m 薄层涂布：无粘合剂 含粘合剂：常加入 1015% 煅石膏 (CaSO42H2O,180烘4h) 或0.50.7%羧甲基纤维素钠水溶液,比移值,常 用 方 法：,杂质对照品法 供试品自身对照法 对照药物法,供试品10l N-甲基哌嗪10l 50mg/ml 50g/ml,枸橼酸乙胺嗪 I2蒸气显色,规定： 如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深。,地塞米松磷酸钠 地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml,如有12个杂质点超过时，应不得深于0.01%对照液的主斑点。 其中有1个杂质点应不深于0.002%供试品的主斑点。,氨苯砜中检查“有关物质”规定：,0.01%供试品,100g/ml,1%供试品,10mg/ml,