药理学第2版42氨基甙.ppt

,第42章 氨基糖苷类抗生素,分 类,天然 来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素 来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星 半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B,优 点,比青霉素和头孢菌素抗G杆菌活性强 抗菌谱广,缺 点,无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，损伤肾功能和第八对脑神经,第一节 氨基糖苷类抗生素的共性,【药理作用】 氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有初次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。,抗菌谱,对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌），耐甲氧西林敏感葡萄球菌敏感 对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分支杆菌有良好的作用 对淋球菌，脑膜炎球菌等G-球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感,抗菌机制,抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终 止）静止期杀菌药,1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚 基始动复合物的形成,2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位 歪曲，mRNA错译，阻止移位,3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻 止70S 亚基的解离。,与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节：,抑制蛋白质合成的开始,细菌的耐药机制 1.产生钝化酶 (主要） 如：磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶,2.细胞膜通透性下降 如：绿脓杆菌对链霉素的耐药,3.修饰靶蛋白（P10蛋白） 如：结核杆菌对链霉素的耐药,体内过程,吸收：肌内注射和静脉滴注给药。口服很难吸 收，仅作肠道消毒用。 分布：血浆蛋白结合率低（链霉素除外） 分布于细胞外液，不能透过血脑屏障 在肾皮质，内耳内、外淋巴液有高浓度 蓄积 代谢与排泄：原形经肾排泄，尿中浓度很高， t1/2约为23 h，肾衰竭患者可延长2030倍，以肾功能不全时应注意调整剂量及时间,临床应用,敏感需氧G-杆菌所致的全身感染 严重感染需与-内酰胺类和氟喹诺酮类 联合应用 消化道感染、肠道术前准备 外用 链霉素、卡那霉素治疗结核,不良反应,耳毒性 前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 平衡障碍 听神经损伤：耳鸣，听力减退，永久性耳聋 机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损,耳毒性防治 经常询问患者是否有早期症状耳鸣、眩晕等 定期频繁听力监测 “亚临床耳毒性” 老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用 避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用抗组胺药 监测血药浓度，血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L,不良反应,肾毒性药源性肾脏衰竭 表现：蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症 和肾功能减退 机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害 近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检 查肾功，尿量240ml/8h停药 监测血药浓度，调整给药方案,不良反应,神经肌肉阻滞作用 与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关 表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭 机制：与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递。 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明 不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生,不良反应,变态反应 偶可见过敏性休克，尤其是链霉素 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试； （2）肾上腺素+葡萄糖酸钙 其他反应 周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害,常用的氨基糖苷类抗生素,链霉素（Streptomycin）,抗菌特点： 1.抗菌谱广，对结核分支杆菌有效 2. 对G-杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性最低 3.对土拉菌有特效,临床应用 鼠疫（合用四环素）、兔热病（首选） 布氏杆菌病 合用青霉素感染性心内膜炎 合用氨苄西林预防呼吸、胃肠及泌尿系统 术后敏感菌感染 合用异烟肼、利福平结核病的初治阶段,不良反应： 1.过敏反应：皮疹、发热过敏性休克皮试 2.耳毒性：前庭功能损害常见 3.神经肌肉麻痹 4.肾毒性:少见 毒性反应与用药剂量和疗程长短有关， 1g/日，疗程1月是安全的,庆大霉素（最常用首选 ）,抗菌谱 广，对多种G-菌， G菌均敏感 氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药 不良反应 前庭功能损害听神经损害肾毒性神经肌肉阻滞 配伍禁忌 两性霉素B、肝素钠、-内酰胺类,庆大霉素,临床应用目前最常用的广谱氨基糖苷类 合用-内酰胺类严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染 合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染 合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染 尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染,妥布霉素（tobramycin）,抗G-菌活性不如庆大霉素，但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍，且对庆大霉素耐药菌有效 用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素（不良反应轻）,阿米卡星（amikacin, 丁氨卡那霉素）,抗菌谱最广的氨基苷类，对肠道G-菌和铜绿 假单胞菌产生的钝化酶稳定 常用耐氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染 的首选药物 与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染,应用氨基糖苷类抗生素注意事项：,毒性大，严格控制剂量与疗程 1.老年人和儿童用药: 对老年人G-感染首选头孢菌素或广谱青霉素严重感染可联合氨基糖苷类，但应减少剂量儿童应避免使用,2.注意早期中毒症状： 监测听力 检查肾功