药理学第21章钙通道阻滞药.ppt

第二十一章 钙通道阻滞药,定义选择性阻滞细胞膜钙离子通道 减少Ca2+内流 细胞内Ca2+,钙离子的生理意义,钙 细胞内第二信使 作用 神经细胞兴奋和递质释放 骨骼肌、血管平滑肌收缩 心肌和传导系统兴奋、腺体分泌等 钙超载 (calcium overload)：细胞内Ca2+ 细胞损伤组织、器官功能障碍 （钙超负荷）,药物+钙通道钙通道蛋白构象改变钙通道自动关闭靶器官细胞内Ca2+ 产生药理作用,一钙通道的类型： 1电压依赖性通道（PDC）开放受膜电位控制 2受体调控性通道（ROC）膜上受体激活开放 钙通道阻滞药对两种钙通道均有阻滞作用，但对PDC作用更强。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于电压依赖的钙通道的L型。,二钙通道阻滞药分类： （一）选择性钙通道阻滞药： 类维拉帕米类：维拉帕米、加洛帕米等 类硝苯地平类：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、非洛地平、氨氯地平等 类地尔硫卓类：地尔硫卓 （二）非选择性钙通道阻滞药： 类氟桂利嗪类：氟桂利嗪、利多氟嗪等 类普尼拉明类：普尼拉明等 类其它类：哌克昔林等,按时间先后分类,第一代:主要影响心脏电生理-维拉帕米、硝苯地平等 第二代:高度血管选择性-非洛地平、尼莫地平等 第三代:半衰期长,作用持久-氨氯地平,三、对钙通道的作用方式,(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。,钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。,(二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。,(三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。,三体内过程： 口服吸收迅速完全，但生物利用度较低，几乎都在肝代谢。,四药理作用： 1对心脏的作用： A负性肌力作用 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流心肌细胞内Ca2下降心肌收缩力心输出量，心肌耗氧量,B负性频率和负性传导作用 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流窦房结4相除极减慢自律性 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流房室结0相除极减慢传导速度，有效不应期 C对缺血心肌的保护作用 药物扩张血管心脏前后负荷心肌耗氧,D逆转心室重构作用 血管紧张素心室重构（心肌细胞肥厚， （+） 非心肌细胞增殖） 心肌细胞内Ca2 （-） 心室舒缩功能 钙通道阻滞药,2对血管的作用： A扩张血管 特点： a.主要表现为扩张小动脉 b.冠状血管和脑血管很敏感 c.扩张血管BP反射性兴奋交感神经心脏兴奋（心肌收缩力，心率） B保护血管内皮细胞 C逆转血管重构,3对其他平滑肌的作用松弛 对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠道输尿管及子宫平滑肌。 4改善组织血流的作用： a.抑制血小板聚集 b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 5其他作用： a.抗动脉粥样硬化作用 b.抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素加压素ACTH等分泌,五用途： （一）心脏疾病 1心绞痛:a.变异性心绞痛首选 b.稳定型（劳累型）心绞痛 c.不稳定型心绞痛 2心律失常 3心功能不全 4肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。,（二）外周血管疾病 1高血压 2外周血管痉挛性疾病，如雷诺病（由寒冷及情绪激动等所引起的外周血管痉挛性疾病。）,（三）脑血管疾病 1蛛网膜下腔出血 2缺血性脑血管病 3突发性耳聋 4偏头痛 （四）其它： 支气管哮喘等,六不良反应： 1一般反应：颜面潮红，头痛，眩晕，恶心，便秘，心动过缓，水肿等。 2严重心血管反应：促心肌缺血作用，负性肌力作用，促心律失常作用，诱发血压骤降等。,维拉帕米(Verapamil),七常用的钙拮抗药,硝苯地平(Nifedipine),地尔硫卓(Diltiazem),1药物动力学参数： 动力学参数 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 口服吸收率（%） 90 90 90 生物利用度（%） 10-20 60-70 20 治疗血药浓度（ng/ml）30-300 25-100 50-200 蛋白结合率(%) 90 90 85 消除t1/2(hr) 8 5 5 代谢部位及产物 肝（活） 肝（无） 肝（活） 排泄（%）消化道 15 10 60 肾 70 90 30,2心血管效应的比较： 效 应 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 负性肌力作用 4 1 2 负性频率作用 5 1 5 负性传导作用 5 0 4 扩张血管作用 4 5 3,3治疗应用与不良反应的比较： 疾 病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 心绞痛： 稳定型 + + + 变异型 + + + 不稳定型 + + + 心律失常： 阵发性室上性心动过速 + - + 心房颤动扑动 + - + 高血压 + + + 雷诺病 + + + 脑血管