药物溶液的形成理论-2.ppt

第九章 药物溶液的形成理论,第一节 药用溶剂的形成理论,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础， 以溶液状态使用的制剂： 注射剂； 内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等； 高分子溶液,一、药用溶剂的种类,（一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。 （二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,二、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 （一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubility parameter),Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。 Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。,两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,第二节 药物溶解度与溶出速度,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,（一）药物溶解度的表示方法,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 对新化合物而言更有意义。,1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,平衡溶解度的测定曲线,A,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行； 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,药物的化学结构：氢键；成盐；亲水基团 溶剂化作用与水合作用： 多晶型的影响：亚或不稳定型、无定型稳定型 粒子大小：粒子大小在0.1-100nm时，溶解度随粒径的减小而增加 温度： pH值 离子：强度、同离子效应 其它附加剂：潜溶剂、助溶剂及增溶剂,（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法,1.药物溶解度与分子结构 相似相溶 氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度 非极性溶剂中的溶解度,2. 溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,3. 多晶型的影响,对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1100nm时溶解度随粒径减少而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。,4. 粒子大小的影响,5. 温度的影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,（1） pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),6. pH值与同离子效应,（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,弱酸沉淀析出的pH,弱酸溶解时的最高pH,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,7. 混