血脂代谢异常与降脂药物.ppt

血脂代谢异常及降脂药物的作用机制,2011-03-03,【影响脂蛋白代谢的因素】,血脂异常的分类,高胆固醇血症: 血清总胆固醇（TC) 水平增高 混合型高脂血症： 血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高 高甘油三酯血症： 血清甘油三酯 (TG) 水平增高 低高密度脂蛋白血症： 血清HDLC水平减低,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的去路,血液中胆固醇的来源,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收 300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,自身合成胆固醇,外源性,内源性,血液中胆固醇的去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,调脂药的主要作用机制,阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。 抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。 促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。 激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。 阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。,调脂药的分类,降TC/降TC及兼降TG 他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布） 树脂（胆酸螯合物） 普罗布考 主要降TG，兼降TC 贝特类 烟酸及其衍生物,降胆固醇药物,他汀类（1）,作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性 胆固醇合成减少。 降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度 升高HDL-C。 种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）,他汀类药物常用剂量和最大剂量,常用剂量 （mg/日） 最大剂量* （mg/日）,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,80 80 80 40 80 20,国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg) *根据我国SFDA批准的各产品说明书,10 20 20 10-20 40 5-10,他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。 -中国血脂异常防治指南2009,现有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需剂量(标准剂量)*,* 估计LDL-C降低数据来自各药说明书,他汀类（2）,不良反应： 大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂。 常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。 0.5%-2%的病例发生肝脏转氨酶升高。 严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解,禁忌症： 胆汁郁积和活动性肝病，妊娠。,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 近20年的循证历程,胆固醇吸收抑制剂 依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂 单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低18% 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全、耐受性良好,胆固醇吸收抑制剂,他汀类,树脂类 (胆酸螯合剂),药物： 考来烯胺 （4g), 考来替泊 (5g), 剂量： 考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊20-30 g/日 分 2剂 目标： LDL-C15- 30 , HDL-C3 -5, TG不变或 适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症 副反应： 味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少 禁忌证： 过高 作用： 阻止肠肝胆汁酸循环 、增加 LDL受体数量 药物相互作用：减少酸性药物的吸收 联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类 研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考,药物： 丙丁酚 (250mg) 剂量： 1 g/日, 分 2剂 目标： LDL-C, 可能 HDL-C 适应症： 家族性高胆固醇血症 副反应： 腹泻，软便，QT间期延长 作用： 抑制ApoB合成抑制LDL合成，促进LDL分解， 抑制ApoA1合成降低HDL 药物相互作用：-阻滞剂， 贝特类 联合用药： 烟酸 （他汀类） 研究： PQRST,主要降TG，兼降TC,贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物： 吉非罗齐（300, 500mg), 非诺贝特(100, 200mg), 苯扎贝特 (200, 400mg), 环丙贝特 (100mg), 剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mg tid (或 200mg 微粒化 qd);苯扎贝特200mg tid或 400mg qd; 环丙贝特 100mg/日;氯贝特2g/日 目标： TG2050，LDL-C 520 ，HDL-C1020 适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症 禁忌证： 严重肾病或肝病 副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高 作用： 激活脂蛋白脂酶, 粪固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 活性增加 药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类 联合用药： 树脂，烟酸，他汀 研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,吉非罗齐对血脂代谢的影响,VLDL 合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL 受体,LDL 受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,C-II,贝特类的作用机制,PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖激活受体 SR-B1:B族1型清道夫受体,肝PPAR,非诺贝特,脂肪细胞脂溶,肝细胞游离脂酸摄取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血浆脂蛋白脂酶,游离脂肪酸流,胰岛素抵抗,血管细胞因子生成,肌肉游离脂肪酸摄取,肌肉葡萄糖摄取,脂肪酸运输分子,SR-B1逆向运输蛋白,Fruchart. Clinician 2000;18;19,贝特类特点,特点： 降低TG 增加有保护作用的HDL-C 将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C 降低餐后血糖 降低纤维蛋白原 增加抗凝剂的效力 降低血尿酸,烟酸（Niacin),药物： 烟酸 (100，500mg)， 缓释剂 (SR) 剂量： 1.53g/日, 分 2-4剂；缓释剂12/日 目标： TG 2050 ，LDL-C525, HDL-C 1535% 适应症： 除 I 型外的所有高脂血症 禁忌证： 慢性肝病，痛风, 糖尿病，高尿酸血症，溃疡病 副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹 血 糖升高, ALT/AST 升高，高黑棘皮病， 作用： 抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少， 乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加 药物相互作用：-阻滞剂，非甾体类镇痛药, 磺脲类，他汀类 联合用药： 树脂类，贝特类 研究： CDP, C