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调脂治疗现状与展望,近25年心血管医学主要进展,外科手术与器具治疗 冠状动脉搭桥 PTCA+Stent 起搏与ICD 体外除颤仪 冠心病监护病房 心脏移植 导管消融术 左心室辅助装置 心脏分流术的经皮闭合 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581,近25年心血管医学主要进展,生物学及病理生理学 高胆固醇与动脉粥样硬化 因果关系 斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系 炎症/感染与动脉粥样硬化 发病机制 内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节 心肌病和心律失常易感性 遗传基础 心力衰竭中体液因子作用 观念变更 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581,近25年心血管医学的主要进展,药理/细胞及基因治疗 他汀类调脂药物 溶栓治疗 -阻滞剂:心衰及冠心病二级预防 抗血小板与抗凝:急性冠脉综合征 ACEI,AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心衰 高血压治疗的总体水平提高 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:581,调脂治疗:热而不退?,心血管疾病在中国的发生率已经接近 流行病的边缘,实感防不胜防 在诸多的心血管危险因素中,高脂血 症是较易控制的危险因素之一 制药公司竟相推出新型制剂,并声称 它们具有与众不同的多向性效应 研究不断发现他汀类药物的新作用,血脂异常的基本概念,TC或LDL-C或TG增高 HDL降低 Lp(a)或sdLDL或apoA, B异常,血脂与冠心病研究简史(1),1913年尸检发现动脉壁脂质沉积 1916年复制兔动脉粥样硬化模型 研究历史80 余年,仍沿用至今 1985年发现LDL受体及代谢途径 获医学诺贝尔奖,血脂与冠心病研究简史(2),人类血脂研究始于50年代,现已形成新兴学科-临床脂质学 1948年 Framingham首先提出:血脂异常冠心病危险因素概念,血脂异常与冠心病危险性,冠心病:发达国家人口最重要死因 年龄多是职业生涯的旺盛年华 新的危险因素不断发现,但血脂仍 是最重要的危险因素 血脂与其它危险因素具有协同作用,血 脂 异 常 冠心病危险因素现有证据,临床流行病学 冠心病一级预防 冠心病二级预防 动脉粥样斑块消退,临床流行病学(1),弗来明汉研究(1948): 提出冠心病危险因素的概念 正1:2规律(TC1%,CHD2% ) 七国研究 (1958): TC吸烟、高血压 安息日信徒研究 (1959): 食物谱与冠心病,临床流行病学(2),英国心脏研究(1970): TC 比 HDL重要 多危险因素干预试验(1973): 年龄与血脂分层 脂质临床研究(1978): TC/HDL-C 指标,冠心病一级预防(1),生 活 习 惯 干 预 洛杉矶退伍军人研究(1959): 饮食干预 多危险因素干预试验(1973): 血脂、吸烟、高血压,冠心病一级预防(2),药 物 干 预 血脂冠心病试验(考来烯胺): 反1:2规律(TC1%,CHD2%) 赫尔辛基研究(诺衡): 升高HDL意义 西苏格兰研究(普伐他汀): CHD发生,冠心病二级预防(1),饮食干预 观察例数太少 难以肯定其疗效,冠心病二级预防(2),药物干预 4S研究: 首次以降脂为单一因素干 预降低总死亡率及冠心病死亡率 普伐他汀:提出正常TC水平冠心 病( MI)患者降脂治疗仍可获益,动脉粥样斑块消退(1),饮食控制、强化降脂 病变延缓甚至消退 外科-部分回肠旁路术 病变停止发展或消退 足量运动 1,400 kcal/W运动量AS改善,动脉粥样斑块消退(2),降脂研究:PLAC-I, II, Regress Study 家族性血脂异常及 女性亦可获益,动脉粥样斑块消退 (治疗前) (治疗后),调脂治疗认识转变(1),视野:胆固醇血脂谱系统扫描 方式:降脂调脂(升高HDL) 力度:降至正常靶目标强化 指标:冠心病指数的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0,调脂治疗认识转变(2),作用:降脂非降脂作用 病种:单一病种多病种 方向:原发性 继发性异常 思路:伴随的危险因子,血脂成分异常与冠心病(1),1. LDL-C与TC升高 2. HDL-C降低 (女性) 3. TG升高 (?) Lp (a)升高 (?) 4. ApoE多态性 ApoB升高与ApoA降低,血脂成分异常与冠心病(2),医学真理的半衰期通常是很短的, 但血脂治疗的主旨变化不大 NCEP ATP I, II, III是其具体体现 一级干预目标:LDL-C 二级干预目标:HDL-C, TG,脂质三联征的概念,又称致动脉粥样硬化脂蛋白谱(Atherogenic Lipoprotein profile) 高 TG 高sdLDL-C 低HDL-C 意义:全面控制血脂异常成分 的重要性,调脂治疗的基本人群,冠心病或早发冠心病家族史 家族性高脂血症 II型糖尿病与继发性血脂异常 2个以上心血管危险因素,调脂治疗的靶目标,EAS LDL-C115mg/dl,TC190mg/dl 中国血脂防治小组建议 LDL-C100mg/dl,TC180mg/dl NCEP ATPIII LDL-C100mg/dl,TC200mg/dl,LDL-C干预的靶目标,一般人群 二个危险因素 120mg/dl 冠心病 100mg/dl 高危冠心病 75mg/dl,药物降脂的历史回顾,20世纪90年代前降脂治疗,发现 降低血浆LDL-C水平,可明显降 低冠心病的死亡率与致残率 但增加非心血管疾病(自杀、车 祸、 癌症等)的死亡率,药物降脂的研究现状,5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE,西苏格兰冠心病预防研究 WOSCOPS,对象:无冠心病+LDL-C增高 药物:普伐他汀 40mg/d 效益:TC 20% LDL-C 26% TG 12% HDL-C 5% 冠心病相对危险性 31% 心血管死亡率32% 总死亡率22% ,空军/得州冠脉粥样硬化研究 AFCAPS/TexCAPS,对象:无冠心病+LDL -C正常或 轻度增高 药物:洛伐他汀 20mg/d 效益:TC 15% LDL-C 25% HDL-C 6% 冠脉事件 37% 心血管死亡率25% ,北欧辛伐他汀生存研究 4S,对象:冠心病+TC增高 药物:辛伐他汀 20-40mg/d 效益:TC 25% LDL-C 35% TG 10% HDL-C 8% 冠心病相对危险性 30% 冠心病死亡危险性 42% ,普伐他汀对冠心病长期干预 LIPID,对象:正常血脂+冠心病 药物:普伐他汀 40mg/d 效益:TC 18% LDL-C 25% TG 12% HDL-C 6% 冠心病死亡相对危险性 24% 总死亡率23% 脑卒中发生率降低,冠心病事件复发研究 CARE,对象:正常血脂+冠心病 药物:普伐他汀 40mg/d 效益:TC20% LDL-C 28% TG14% HDL-C 5% 致死性冠脉事件及心梗24% 脑血管死亡率31% ,5个里程碑意义研究小结,病情越重降脂效果越好 得州研究 (CHD-血脂-): 59:1 WOSCOPS(CHD-血脂+): 30:1 CARE 研究( CHD+血脂-):22:1 LIPID 研究( CHD+血脂-): 20:1 4S 研 究( CHD+血脂+):13:1,药物降脂的现有共识,循证医学证实 他汀类药物是目前唯一可明显 降低冠心病死亡率与致残率而不增 加非心血管疾病(自杀、车祸、癌 症)等死亡率的降脂药物,他汀类药物的非降脂作用,Unstable angina MI Ischemic stroke/TIA Critical leg ischemia Intermitent claudication CV death,ACS,Atherosclerosis,Stable angina/ Intermittent claudication,动脉粥样硬化:Basic Process,Inflammation,Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.,Preventable,Reversible,ACS: 动脉粥样血栓形成冰山之巅,.,Presence of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyper-reactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),Plaque inflammation,动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102.,炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程,并为突出特征 炎症程度与心血管事件的发生有关 炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关,CRP对LPS刺激人单核细胞IL-6分泌的时间曲线,Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀抑制LPS刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,Li JJ, et al. Coron Artery Dis 2003;14:329-344,他汀类: What is in a mane?,实验与临床研究证实,他汀 类药物不仅是调脂药物,依其现有 证据,建议定位为一种抗动脉粥样 硬化的有效药物,他汀类药物应用新进展,白血病:抑制淋巴细胞和其 它单核细胞的增殖 器官移植:减少免疫排斥 促进血管新生:与肿瘤发生有关 神经性耳聋:机制不明,他汀类药物应用新进展,他汀类药物降低骨折的危险性 机理:增加骨骼的矿物质密度 研究项目:7项 3项呈阳性结果 4项目无相关性 原因:高TC与MBI与骨质疏松负相关,Arch Intern Med 2004;164:146,他汀类与顽固性高血压,改善内皮功能 改善大血管顺从性 降低收缩压与舒张压,央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分(ASCOT-ALL),研究设计:多中心、随机、安慰剂对照 对象:19,342高血压患者(40-79岁) 接受二种降压方案治疗,10,305名 TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/ d或安慰剂治疗,随访3.3年 结果:L组终点事件 (Stroke, Coronary events, Cardiovascular events)下降50%,他汀类与老年性痴呆,新近研究表明,他汀类药物可降低 老年性痴呆的发生率 机制:老年性痴呆的发生与血24-s 羟化胆固醇(脑固醇)水平升高有 关,他汀类可明显降低脑固醇,他汀类药物分类对比研究,他汀类药物分类 水溶性(hydrophilic)与脂溶性(lipophilic) 现 有 研 究 Fluvastatin: 抑制平滑肌在斑块中聚集 Pravastatin: 增加平滑肌在斑块中聚集,他汀类药物对比研究,动物实验研究 脂溶性他汀增加心肌顿抑 水溶性他汀改善心肌顿抑 J Cardiolovasc Pharmcol 2000;35:256-262.,他汀类药物对比研究,现 有 研 究 脂溶性他汀增加室性早搏发生率 机理:更易进入心肌细胞,导致自主神 经张力,引起交感神经兴奋 Pravastatin使PVC发生危险比降低0.2% Simvastatin使PVC发生危险比增加0.19%,他汀类提高心脏移植生存率,1999年 -2002年 72例心脏移植8年随访 35例术后4天开始应用辛伐他汀 37例未应用他汀类药物 结果:他汀组存活率88.6%比59.5% 机制:与降低移植血管病有关 Wenke, et al. Circulation 2002;12:,他汀类改善扩心病心功能,Liao LY, et al. Circulation, 2003; in press 药物:辛伐他汀20mg/d-40mg/d 改善特发性扩张性心肌病患者的症状 4周治疗后射血分数增加17%,他汀治疗心功能不全?,低TC是CHF预后不良的独立危险因子 J Am Coll Cardiol 2003;42:1933-1940,他汀类缩小心肌梗死范围,小鼠缺血再灌注模型(缺血60min, 再灌注120min) 他汀:辛伐他汀 结果:心肌坏死面积减少40% 机理:增加eNOs mRNA表达50% 增加Nos活性58%,他汀延缓硝酸酯类药物耐受,Int J Cardiol 2003; in press 24 48小时连续静脉给药产生耐药 机理:巯基团 NO合成硝酸甘油受 体 神经内分泌 血容量 他汀减少耐药机制: NO合成及活性增加,一般降脂与积极降脂比较,Post-CABG研究 A组:洛伐他汀40-80mg/d (LDL-C 1.6-2.5mmol/L) B组:洛伐他汀2.5-5mg/d (LDL-C 3.4-3.6mmol/L) 随访:7.5年 ,A组血管重建30%,Resource:,来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效,短期强化降脂临床意义,适应症:急性冠脉综合征 方法:发病后0-10天使用他汀类 药物使血脂水平达标 意义:降低LDL-C,有助于保 护血管内皮 发挥他汀类的非降脂作用,短期强化降脂临床研究,Changes in mean lipid levels (mg/ml) after statin therapy over time _ TC HDL-C LDL-C TG - - - - 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg _ Day 0 26014.5 26414.0 41 3.0 42 3.1 16510.1 16310.8 1429.4 1479.8 Day 7 24710.6 23210.2 42 3.2 40 3.0 1429.4 1386.7 1358.2 1368.0 Day 14 2089.4 1928.9 41 3.0 44 3.2 1268.3 1125.5 1226.5 1185.8 Changes (%) Day 7 -5% -14% +3% -5% -16% -18% -5% -8% Day 14 -25% -38% 0% +5% -31% -34% -16% -25% _,Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511,短期强化降脂对血CRP的影响,_ Median CRP (mg/dl) Mean CRP(mg/ml) Time - - _ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39 Day 14 0.11* 0.11* 0.28* 0.30* Change (%) 0.02(15.4) 0.03(21.5) 0.08(22.3) 0.09(23.1) _ *p0.01 compared with day 0; * p0.001 compared with day 0,Li JJ, et al. Clin Cardiol 2003;26:506-511,PROVE-IT 研究,病例:4126 10日内发生ACS 方案:Pravastatin 40mg/d, Atorvstatin 80mg/d 随访:24(18-36)个月 指标:LDL-C:基线:106, P:95,A:62mg/dl, CRP: P:83% A:89% 死亡与事件:A与P相比:16% 意义:早干预,早获益;充分干预,更为获益,REVERSAL 研究,病例: 方案:Pravastatin 40mg/d, Atorvstatin80mg/d 随访:18个月 指标:冠状动脉粥样斑块总负荷 结果:P:进展 A:消退 意义:有效药物与有效剂量同样重要,积极降脂与冠脉介入比较,AVERT研究 A组: 使用大剂量阿托伐他汀使 LDL-C2mmol/L B组: PTCA+一般调脂 随访:18个月, A组心肌缺血事 件的发生率下降36%,LIPS: Lescol Intervention Prevention Study,对象:1677人,10个国家,57个中心 药物:氟伐他汀80mg,LDL-C100mg/ml 目标:经皮冠脉介入治疗后他汀治疗是 否降低主要不良心血管事件发生 终点:5年心血管事件发生情况分析 包括心源性死亡,非致死性心梗, 冠状动脉搭桥术,再次介入治疗,LIPS: Lescol Intervention Prevention Study,结 果 心血管不良事件的发生率降低19.9% 心血管不良事件发生时间显著延长 多支血管病变亚组心血管不良事件发 生危险性降低 34% 糖尿病亚组心血管不良事件发生危险 性降低 47%,AMI后早期应用他汀类药物(1),病例:58个CCU中心,19599例AMI 分组:5528例出院前使用他汀药物 14071例未使用他汀类药物 观察指标:一年死亡的相对危险性,AMI后早期应用他汀类药物(2),结果:一年校正死亡率:他汀组4.0 %,非他汀组9.3% (与年龄、性 别、基线、病史、药物亚组相似) 结论: AMI患者早期采用他汀类药 物治疗与一年死亡率降低有关,贝特类在冠心病防治中地位,药物: 苯扎贝特、吉非罗齐、 吉非贝齐、非诺贝特 临床研究:BECAIT, LOCAT,VAHIT 机制:激活PPAR与调节脂肪酸 效益:TG HDL-C 延缓病变进展 降低冠脉事件发生危险性 不足:降低冠心 病死亡率?,烟酸类在冠心病防治中地位(1),最早用于降低心血管死亡率的调 脂药物,50-70年代的主要药物 成员组成:烟酸、阿西莫司、 烟酸肌醇脂 结构特征:烟酸属B族维生素, 大剂量方才有效,烟酸类在冠心病防治中地位(2),重要特点:除 I 型高脂血症外,对所 有类型高脂血症有效,包括Lp(a) 最大不足: 副作用较大 应用现状:与贝特类及他汀类合用 展望:缓释制剂的开发(Niaspan),降脂药物的联合应用,理 论 依 据 减少用药剂量,降低副作用,提高疗效;在降低TC的基础上,同时升高HDL-C和降低TG可进一步获益 组 合 方 法 他汀类与贝特类为最佳组合,早期报道肌痛发生率增加(10倍),降脂药物的联合应用,氟伐他汀20-80mg/d与贝特类、 烟酸、树脂合用;西立伐他汀0.3mg /d 与非诺贝特200mg/d或苯扎贝400mg /d合用,安全性? 拜斯停事件:老年人,贝特类弊端,常规剂量合用,剂量偏大,药物相关性血脂异常,-受体阻滞剂:TG,TC(-);HDL- C;选择性或具ISA作用者影响小 利尿剂:DHCT使TG及TC,但6.25-12.5mg/d一年无影响,但不宜与- 阻滞剂合用;吲达帕胺2.5mg/d使用 一年无不良影响,对血脂有改善作用心血管药物,ACEI AT1拮抗剂 钙拮抗剂 中枢作用药物(可乐宁) -受体阻滞剂,血脂成分异常与降脂药物选择,TC与LDL-C升高: 他汀类为主,贝特类次之 TG升高:贝特类为主, 中度升高推荐他汀类(终点 硬指标可靠,亦降TG) Lp(a)升高: Vit E 、 烟酸、雌激素,低HDL-C的现状,意义:HDL-C与CAD负相关,处理倍加重视 现状:缺乏升高HDL-C的特效药物 机制:参与TC从组织与动脉壁的逆转移, 抑制LDL氧化 诱因:针对诱因如高TG水平、活动减少、 超重和肥胖、 II型糖尿病、吸烟,极 高碳水化合物及药物如-阻滞剂,低HDL-C的处理,处 理 方 法 治疗性生活习惯改变 增加体力活动与减轻体重 药物治疗:他汀类+贝特类,饮酒与低HDL-C,新近51项43个队例研究汇总分析表明, 每天饮20克酒精(白酒、红酒及啤酒均 可)使心血管危险性下降20% 研究人群:冠心病、糖尿病、高血压、 OMI 机理:升高HDL-C、抗血栓、改善胰岛 素抵抗,他汀类药物与周围动脉 粥样硬化,颈动脉硬化进展延缓或消退 治疗间歇性跛行 脑血管事件的一、二级预防,血脂异常与女性冠心病,低HDL-C 或 高Lp(a)是女性冠心 病发 病率增高的主要危险因素, TC或LDL-C次之 女性冠心病患者,LDL-C增高是 导致死亡率增加的重要危险因子,血脂异常与女性冠心病,女性血TC水平有更明显的随年龄增加 而增加的趁势 女性冠心病的发病比男性晚5-10年 绝大多数女性冠心病发病年龄55岁 绝经期妇女冠心病一级预防的首选 药物是他汀类药物,血脂异常与运动,英国心脏研究中心 缺乏运动妇女每天快速步行1小 时可增加HDL-C水平 男性冠心病需要更大量的运动方 可增加HDL-C水平 防止冠状动脉粥样病变进展甚至消 退,需高强度的体育运动,糖尿病的血脂异常与处理,心血管疾病是糖尿病的主要死因 UKPDS研究:糖尿病死亡相关危险因素是LDL-C血压血糖 美国NCEP ATP-III:糖尿病冠心病危险因素=冠心病等危征 糖尿病血脂异常:TG多于LDL-C 治疗应有更严格的靶目标,他汀类药物推荐服用方法,服药期间,应注重非药物控制 晚间顿服 初始治疗6周复查 6周复查无改善需增加剂量 3个月无改善应换药或联合用药,血脂异常是否终身治疗?,只能说是长期治疗 终身治疗应依照医学未来的发展 有报道采用将血脂异常降至靶目 标后间断使用降脂药物仍可达到 期望效应,有待研究证实,他汀类药物不良反应(1),肝毒性:特点:转氨酶升高(3倍, 发生率1%;停用2月可恢复正常 肌病:特点:肌痛或肌无力伴CK升高 (10倍,发生率0.1%),及时发现停 药可逆转,严重者可致肌溶解和肾功 能衰竭,他汀类药物不良反应(2),易发背景 老年人,肝肾功能不全 与抗生素红霉素、 环孢霉素合用 与贝特类及烟酸类联用(10倍) 特异性体质,他汀类药物的不良反应与药物代谢,底物 (由CYP450 同工酶代谢),CYP450 同工酶抑制剂,肝脏 P450酶 3A4 2C9 2D6 1A2 其它,底物 浓度增加,-因不良药物反应住院可多达7% -因药物间互相作用引起的不良 药物反应可多达22%,PRIMO: 大剂量他汀类药物肌肉症状对比研究,以40mg普伐他汀为对照,降脂治疗面临的新议题,冠心病降脂水平(LDL-

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