西医药理学第十八章治疗充血性心力衰竭药.ppt

2019/6/25,西医药理,1,1,第十八章 治疗充血性心力衰竭药,2019/6/25,西医药理,2,心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血的一种病理状态,充血性心力衰竭（CHF）,2019/6/25,西医药理,3,充血性心衰症状,肺循环淤血： 咳嗽、咯血、呼吸困难 体循环淤血： 颈静脉怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠道淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,静脉系统淤血,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力,2019/6/25,西医药理,4,CHF,心排出量,RAAS被激活,Ang,心血管重构,缺血症状 淤血症状,血容量增加,水钠潴留,醛固酮分泌,外周阻力,心肌舒缩功能,前负荷,后负荷,交感N,儿茶酚胺,CHF发病机制及药物作用环节,受体阻断药,扩血管药,利尿药,ACEI,正性肌力药,2019/6/25,西医药理,5,第一节 强心苷类（Cardiac glycosides) 洋地黄毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷丙 毒毛花苷-K,来源于植物,2019/6/25,西医药理,6,【构效关系】,甾核,内酯环,糖,强心苷苷元（甾核内酯环）糖,是强心苷作用的关键部位，是产生药理作用的基本结构,能增加苷元的水溶性，数目多少决定作用强弱及持续时间,2019/6/25,西医药理,7,与脂溶性密切相关,【体内过程比较】,2019/6/25,西医药理,8,【药理作用】 1.正性肌力作用: 直接作用于心脏（在体、离体、 体外培养细胞） 收缩力加强、敏捷 特点： 收缩期，舒张期 衰竭心脏心排出量 降低衰竭心脏心肌耗氧量,2019/6/25,西医药理,9,增强心肌收缩效能,强心苷 心肌收缩力,收缩期缩短,舒张期延长,心脏充分休息,静脉血回流时间,冠脉供血时间,CO,2019/6/25,西医药理,10,衰竭心脏心收缩力CO交感活性外阻 恶性循环 CO进一步减少,强心苷,增加衰竭心脏心输出量,室壁张力 =P(室内压)R(心室半径) 心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间心率,心肌耗氧因素,强心苷,降低衰竭心脏心肌耗氧量 提高衰心工作效率,肾上腺素？,2019/6/25,西医药理,12,NKA,NCE,强心苷,（）,NKA： Na+-K+-ATP酶 NCE：钠、钙双向交换,K,Na+,Ca 2+,强心苷作用机制示意图,2019/6/25,西医药理,13,正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20) Na Na-Ca2+交换 胞内Ca2+,（治疗量）,强心苷作用机制 适度抑制Na+-K+-ATP酶,2019/6/25,西医药理,14,强心苷中毒机制 重度抑制Na+ -K+ -ATP酶 胞内Na+ 、Ca2+ 大量 ，K+ 各种心律失常。,禁钙补钾！,2019/6/25,西医药理,15,正性肌力作用：酶活性部分抑制(约20) Na Na-Ca2+交换 胞内Ca2+ 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒（心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,强心苷作用机制: 抑制Na+-K+-ATP酶,2019/6/25,西医药理,16,mv,30 0 -70 -90,0相 Na+内流,1相 K+外流,2相 K+外流,Ca2+内流,3相 K+外流,4相,APD,阈电位,2019/6/25,西医药理,17,后除极和触发活动（triggered activity） 后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。 频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异 常冲动发放，引起触发活动。 根据后除极发生时间的不同分为： 早后除极（early afterdepolarization, EAD） 迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）,2019/6/25,西医药理,18,早后除极 (EAD ) 特点： 发生在完全复极之前的2相或3相中； 主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起 最大舒张电位水平较高（负值较小), 除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,2019/6/25,西医药理,19,迟后除极与触发活动,迟后除极 (DAD) 特点： 发生在完全复极的4相中（舒张早期）； 细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致； 最大舒张电位水平较低（负值大), 除极振幅较大。,2019/6/25,西医药理,20,2.负性频率作用,衰心CO对压力感受器的压力 交感N兴奋性心率,舒张期延长 静脉回流 冠脉供血 心脏作功,兴奋迷走神经,2019/6/25,西医药理,21,2019/6/25,西医药理,22,4.对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 S-T段降低呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导 ） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常,2019/6/25,西医药理,23,2019/6/25,西医药理,24,5.其它,对神经系统作用 迷走N； 交感N；中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。 抑制RAAS：降低血浆肾素活性，降低Ang、醛固酮水平而保护心脏。 利尿 正性肌力 CO 肾血流量 抑制NKA(肾小管细胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性,2019/6/25,西医药理,25,【临床应用】 1.CHF：CO，舒张末压与容积， 改善血流动力学，缓解症状，提高生活质量。 伴高血压、冠心病、瓣膜病、先心、风心（低排血量）疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎（机械梗阻性）无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）诱发的CHF疗效较差,2019/6/25,西医药理,26,2019/6/25,西医药理,27,2. 心律失常 房颤、房扑：房室结传导， 心室率 阵发性室上性心动过速：禁用于室速,2019/6/25,西医药理,28,【不良反应】治疗指数小 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，出现最早，无特异性（与药物剂量不足不易鉴别） 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊等。色视障碍（黄、绿视），具特异性，有诊断价值，但少见 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等，为强心苷的最严重不良反应,2019/6/25,西医药理,29,中毒预防及救治： 1.祛除诱因：低钾、低镁、高钙、心肌缺氧 2.警惕中毒先兆，停药是关键 3.快速型心律失常，应补K+（口服或静滴），苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合） 4.心动过缓、传导阻滞（阿托品） 5.严重者，地高辛抗体Fab片段,2019/6/25,西医药理,30,两步给药法：全效量法（洋地黄量、负荷量即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20） 维持量,每日维持量给药方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度,给药方法,2019/6/25,西医药理,31,非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药 氨力农、米力农、维司力农 CA 磷酸二酯酶 ATP (-) 1受体激动药 多巴酚丁胺,cAMP,5-AMP,2019/6/25,西医药理,32,第二节 减轻心脏负担药,一、利尿药 中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺内酯、阿米洛利,2019/6/25,西医药理,33,【药理作用】 水钠排泄 血容量 前负荷 利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状,2019/6/25,西医药理,34,【临床应用】 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米,2019/6/25,西医药理,35,二、血管扩张药 1.钙拮抗药 短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，CHF者的病死率 ，不用 长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中 （可能与 心肌肥厚、抗白介素等作用有关）,争议,2019/6/25,西医药理,36,二、血管扩张药 2.硝酸酯类（释放NO） 3.肼屈嗪、硝普钠（NO） 4.哌唑嗪（阻断1 受体） 药理作用:改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷， 缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， CO,改善组织缺血,2019/6/25,西医药理,37,第三节 ACEI及Ang受体拮抗药 一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril）,2019/6/25,西医药理,38,1、治疗CHF的作用机制 ACEI 抑制ACE Ang 、缓激肽 扩张血管，降低前后负荷，CO 扩张冠脉，冠脉供血 ，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量 醛固酮释放，水钠潴留 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,2019/6/25,西医药理,39,血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 PGE2 NO 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 （分泌醛固酮） 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压,2019/6/25,西医药理,40,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神 经性水肿）,2019/6/25,西医药理,41,第四节 受体阻断药 美托洛尔（metoprolol） 比素洛尔（bisoprolol） 卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量 ，损伤心肌 RAAS活性 受体下调( 肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）,2019/6/25,西医药理,42,【药理作用及机制】 1、阻断1受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，P，心脏前后负荷，心肌耗氧量，使CO 2、抑RAAS，扩张血管，水钠潴留，逆转心室重构 3、NA心肌细胞内Ca 2+和自由基心肌损伤和死亡 4、延长左室充盈时间，心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，后