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文档简介

冻干制剂,1、定义: 用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂。 凡是在常温下不稳定的药物(如干扰素、辅酶A及血液制品等)均需制成冻干制剂。,注射剂,可灭菌的注射剂:大输液、水针剂,不可灭菌的注射剂:无菌分装粉针、冻干制剂,一、概 述,2、特点:,、确保产品质量。 低温、真空干燥下;水分低;真空或充氮后密封;可长期保存 。 、药品复溶性好。 产品质地疏松 ,加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。 、产品剂量准确,外观优良。 、容易实现无菌操作。 、改善生产环境、避免有害粉尘。 、不足之处:溶剂不能随意选择,技术比较复杂;需特殊生产设备、成本较高、产量低 。,二、生产工艺及环境区域划分:,冻干原料,玻 璃 瓶,胶 塞,擦洗消毒,洗 瓶,酸碱处理,配 料,无菌过滤,干燥灭菌,饮用水洗,冻干压塞,灌装加塞,冷 却,纯 水 洗,注射用水,干燥灭菌,目 检,轧 盖,灭 菌,A级,贴签包装,铝 盖,C级,B级,冷 却,无菌过滤,灌装加塞,冻干压塞,三、冻干工艺,1、冻干流程 冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体,然后在低压条件下,从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。,药物溶液,低温冻结,升华干燥,真空系统,冷冻机组,其流程如下:,2、冷冻干燥原理:,原理用水的三相图说明:,A、降温、冷冻,B、抽真空、升华,低共熔点是在水溶液冷却过程中,溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法,E,F,G,图4-9 水的三相平衡图,3、冻干机,冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成,如图4-61,图4-6 冷冻干燥机系统图 1. 干燥箱;2. 冷热搁板; 3. 真空测头;4. 分流阀; 5. 大蝶阀;6. 凝结器; 7. 小蝶阀;8. 真空馏头; 9. 鼓风机;10. 罗茨真空泵11. 旋片式真空泵;12. 油路管;13. 油水冷却管; 14. 制冷低压管路;15. 油泵;16. 冷冻机;17. 油分离器18. 热交换器;19. 制冷高压管路;20. 水冷凝器21.干燥过滤器,冻干机,冻干箱,冷凝器,冷冻系统,真空系统,冷热交换,、冻干箱:,制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。 、冷凝器: 作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。 、冷冻系统: 作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。 在冷凝器内,采用直接蒸发式;在冻干箱内采用间接供冷。 、真空系统: 作用是使冻结的冰升华。 、冷热交换系统: 作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。,、冻干机操作参数:,冻结温度: 物质的低共熔点以下1020。 水分捕集温度: 操作压力的饱和温度以下。 操作压力: 冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。 加热温度: 被干燥物的允许温度。,4、冷冻干燥工艺过程,包括预冻和干燥二个阶段,其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。 (1)预冻: 预冻是在常压下使制品冻结,达到升华干燥的状态。 预冻温度; 冷却速度; 有速冻法和慢冻法 速冻法: 速冻形成细微冰晶,制得产品疏松易溶。但升华速度较慢,成品引湿性也较大,对于酶类或活菌的保存有利;,慢冻法:,慢冻法所得晶体较大,但冻干效率提高,升华后制品中空隙相对较大。,(2)干燥阶段:制品预冻后,启动真空泵,冰的升华随即开始。,预冻,第一阶段干燥,第二阶段干燥,压力 Pa,温度 0C,时间,h,第一阶段干燥: 干燥速度依赖于水汽的传递排出速率及所需的升华热。 升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导,图4-10 冻干曲线,第二阶段干燥:目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。,一方面适当提高板温;,为防止制品破坏,干层不得超过允许温度; 传递给冰的热量与水分升华所需热量平衡。 第一阶段干燥终点判断:用“压力升法”,预冻,第一阶段干燥,终点,第二阶段干燥,压力 Pa,温度 0C,时间,h,另一方面因水汽量减少,箱内压力有所下降,确保吸附水分的排除 。,(3)冻干终点判定:,a、温度法判定干燥终点; b、压力测量法判定干燥终点:将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间,如果箱内压力没有变化,即表示干燥已到终点。,四、常出现的异常现象及处理方法,1、含水量偏高: 装入容器液层过厚; 干燥过程中热量供给不足,使蒸发量减少; 真空度不够,冷凝器温度偏高等。 2、喷瓶: 预冻不好; 升华时供热过快,局部过热,部分制品熔化为液体。 3产品外形不饱满或萎缩成团粒: 水蒸气使部分药品潮解、体积收缩,外形不饱满或成团粒。 可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂,或采用反复预冷升华法,改善结晶状态和制品的通气性,使水蒸气顺利逸出。,五、冻干

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