重症肌无力的免疫治疗.ppt

重症肌无力的免疫治疗,胸腺摘除,胸腺摘除的机制 自身免疫的启动,1.病毒感染胸腺上皮细胞出现新的抗原决定簇 2.抗原决定簇致敏了的T细胞（辅助性和 毒性T细胞 3.产生乙酰胆碱受体抗体的B细胞 这些均有助于MG的发病和病情加重,对MG病人首选胸腺摘除,1.未成年前尽量不作胸腺摘除 2.等病情相对稳定后再作胸腺摘除 3.胸腺摘除前尽量不用或少用免疫抑制药物 4.必要时先作血浆交换,适应症,1.早年由于手术死亡率高，控制严，后方法改进，适应症扩大。 2.现在一般主张：凡全身型MG、无手术禁忌的MG、甚至经多方治疗、久治无效的眼型MG，均考虑胸腺摘除。胸腺摘除现为MG的首选治疗。 3.多种自身免疫性疾病。,手术途径,1.胸骨正中切口，胸腺全摘和心包前脂肪组织清除。 2.胸腔镜微创手术 3.肋间侧切口 4.经颈横切口 5.刀和 刀等,术后病情变化规律,1.早期：MG病人胸腺B细胞比周围血合成更多的AchRAb，胸腺摘除术后短期内，血AchRAb骤然下降伴临床症状明显好转。 2.中期：由于血AchRAb下降，通过反馈，到约1周时，其周围血B细胞合成AchRAb增加，致血AchRAb回升伴症状复加重。 3.后期：由于长命T细胞数目减少，而血清中AchRAb滴度逐渐下降，同时伴病情好转。,疗效,术后5年90有效。术后半年内病情波动大，24年趋稳定，5年90有效且疗效持久。 1.胸腺是产生AchRAb的主要场地术后好转几天后病情加重的可能机制 2.胸腺摘除术后病情反复的可能机制二级淋巴器官再度活跃，产生AchRAb。 3.长命T细胞能存活几年，但无新补充。 4.MG的发病机制并非均一（风湿、类风湿、长期应用青霉胺后出现MG、肝炎治疗期间出现MG等。,影响疗效的因素,病程短、病情轻，尤为胸腺生发中心的年轻女病人的疗效较好。有胸腺瘤者疗效较差，近年发现胸腺萎缩者也有一定疗效。术后MG病人血中T细胞对促有丝分裂原的反应性降低。有人认为测定表面胸腺素 阳性细胞对判定术后残存胸腺活性有帮助。,胸腺摘除术后出现MG,1.诱发：手术使原来潜在的MG诱发出来 2.复发：原有MG不明显而漏诊。因发现胸腺瘤而进行胸腺摘除，但由于胸腺摘除不彻底，或有异位胸腺，体内继续产生AchRAb，等病情重到一定程度再就诊时才作出MG诊断。 3.去除抑制：有些胸腺瘤可能由抑制T细胞组成，病人于胸腺摘除术前确无MG，但手术去除了抑制因素，使原处于抑制状态的异常免疫表现出来，临床上出MG。 4.其它因素：胸腺外因素在MG发病机制中起作用的可能。,血浆交换,概念,病人全血通过一密闭系统的血浆交换机，把其有形成分（红细胞、白细胞、血小板）与无形成分（血浆）分开，移去其所含的有害成分（ AchRAb的血浆成分），把其有形成分加上正常的血浆，再回输给病人，这个过程就称为血浆交换。一般人AchRAb的半衰期为1周，所以，我们应该于第一周内把病人所有的血换一遍。,适应症,一般仅用于MG危象的治疗或胸腺摘除术前的准备，也可与肾上腺糖皮质激素等免疫抑制剂合用，取长补短，可获长期缓解。,作用机制,降低AchRAb治疗MG，起效迅速但不持久，疗效维持时间取决于半衰期，一般610天后症状复现。,方法,假设正常人总血容量7000ml。 第一周换3次，每次换2000ml,以后每周1次，连续38(平均5）次。每次血浆量1600ml，和血浆代用品400ml。若血浆代用品过多，可能蛋白丢失增多而营养不良，同时免疫球蛋白丢失增多而机体抵抗力下降，继发感染，甚至由此引发MG危象。,副作用,若用血浆代用品则病人因免疫球蛋白降低而易继发感染；因AchRAb排空，反馈致AchRAb合成过度而使病情加重。有的在连续治疗56月时，病情复发或恶化。,肾上腺糖皮质激素,适应症,1.单纯眼型MG病人 2.胆碱酯酶抑制剂疗效不理想而不愿或无法作胸腺摘除的全身型MG病人 3.病情恶化又不适于或拒绝作胸腺摘除的MG病人,作用机制,1.免疫抑制 抑制AchRAb合成，使神经肌肉接头处突触后膜上的AchR免受或少受自身免疫攻击所造成的破坏。也抑制针对骨骼肌其它成分的抗体。 2.容易化作用 使突触前膜易释放Ach，使兴奋易于传递。 3.再生 使终板再生，使突触后膜AchR数目成倍增加。,规律,1.肾上腺皮质激素的副作用是大剂量短期小于小剂量长期。 2.小剂量递增法既不能减轻更不能消除，而只能推迟其病情加重，目前已弃用。,冲击疗法,1.适应症：危重病例，已经用气管插管及人工呼吸器者。为争取短期内取得疗效者。 2.方法（1）相继连续应用 （2）若中途有病情波动，则需随时调整剂量。 （3）若胸腺摘除术后为撤人工呼吸器而应用者，则减药时可更快些。,甲基强的松龙冲击方法,甲基强的松龙1000mg/d，静脉滴入，连续3天； 500mg/d，连续3天； 250mg/d，连续3天； 120mg/d，连续3天；而后改口服甲基强的松龙片，60mg/d，每周减2次，每次减8mg/d，直至32mg/d。病情稳定可出院，继续口服，以每周减去隔日的4mg的速度，直至32mg qod，而后每2周减1次，减去隔日的4mg ，直到完全停用。,近年来一般主张每日大剂量（强的松6080mg qd，甚至100mg qd）开始，病情连续好转后逐渐减量，于病情好转后，尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。现认为小剂量递增法既不能减轻，更不能消除，而只能推迟其病情加重，故已弃用。,肾上腺糖皮质激素,药名 抗炎作用 潴钠作用 折算剂量（mg) 氢化考的松 1.0 1.0 30.0 考的松 0.8 0.8 25.0 强的松 3.5 0.3 5.0 甲基强的松龙 4.0 0.3 4.0 地塞米松 30.0 0.0 0.75,大剂量递减较小剂量递增疗法的优点,1.短期内可达满意疗效。 2.短期内可减用乃至停用胆碱酯酶抑制剂，使治疗简单化。 3.若加重，多于治疗开始时期，当时医生、护士、病人和家属对此均较警惕。 4.病人可早日恢复正常生活，继续在门诊随诊、治疗。 5.开始治疗后，病人病情持续明显好转2个月时行胸腺摘除术，可使手术并发症明显减少。,激素冲击治疗早期可使病情加重 治疗开始时，约48病人有病情加重，其中86%需用人工呼吸器。加重于117（平均1.9）天开始，持续120（平均4.2）天。,早期致病情加重的可能机制,1.直接抑制神经肌肉接头处传递 2.促发胆碱能危象 3.血乙酰胆碱受体抗体增高,副作用,约66.7病人有不同程度副作用：库兴氏体型（33）、白内障（26）、体重增加（18）、糖尿病和高血压（各12）。,细胞毒剂,环孢霉素,适应症,1.器官移植，尤为肾移植。 2.自身免疫病。 3.应用其它免疫药无效的自身免疫病。,用法、用量、疗效,口服：4mg/kg/d 剂型：水剂 500ml/v 胶囊 25mg、50mg、100mg 疗效差，起效晚。24周起效，疗程312月。 胃肠刺激严重，可用牛奶、桔子水送服,毒、副作用,主要为肾毒性， 应定期查血象、肝、肾功能。,适应症,因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能应用肾上腺糖皮质激素，或不能耐受肾上腺糖皮质激素者。,作用机制,1.系氮芥衍化物，通过烷化作用攻击核酸，和核酸形成交叉连结，使脱氧核糖核酸生物活性减弱或丧失，致细胞分裂时不能正确复制。 2.对被抗原致敏后行有丝分裂、增殖的免疫活性细胞有直接杀伤作用。 3.不能杀伤记忆细胞，故不能消除记忆性免疫应答。,用法和剂量,静脉注射，1000mg 每5天1次，或200mg静脉注射，每周23次；口服每日100mg，直至总量10g。 儿童35mg/kg.d(不大于100mg)分2次用，好转后渐减量，用2mg/kg.d维持（不大于50mg/kg.d) 当血白细胞4000或血小板10万时减量；当白细胞3000或血小板6万时停用。,副作用,血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎等。,硫唑嘌呤,适应症,同环磷酰胺,作用机制,于体内先降解为6-巯基嘌呤，再转成活性物质6-巯基嘌呤核糖苷。此活性物质与正常核酸代谢所需的肌苷酸结构相似，故在淋巴细胞合成鸟苷酸和腺苷酸过程中能与肌苷酸竞争酶类而妨碍其合成。又6-巯基嘌呤核糖苷可通过反馈作用妨碍肌苷酸前体（5-磷酸核糖）的合成，这也影响核酸的合成。,剂量和用法,儿童13mg/kg.d，连用111年。 成人为150200mg/d，长期应用。 复发机会与用量密切相关：150mg/d者，复发机会极少；100mg/d，多。 一般于治疗开始426周起效，总有效率92，缓解率40。,副作用,血白细胞和血小板减少（白细胞2500,减量；2000，停药），脱发等。对生殖腺无抑制作用。,大剂量 静脉丙球,作用机制,1.降低血中乙酰胆碱受体抗体。 2.外源性IgG使乙