郭宗儒20060423上海药物所.ppt

先导化合物的优化与候选药物的确定,郭宗儒 2006-04-23,药物设计：三个层面,分子设计,剂型设计,剂量设计,构建化学结构，以药物化学为中心,构建化学结构，药物化学,确定药品形式，药剂学,设定剂量疗程，药理学,基础,形式,应用,安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构之中,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献 度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元,假定用于临床前和临床试验费用共900万元,候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数 10的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤,In Cerebro,In Silico,In Vivo,优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(in cerebro)是决定性的,In Vitro,药物的可开发性,药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性,可开发性的物理化学性质,分子量 10 g/mL 分配系数 clog P 3.0 分布系数 log D 3.0 极性表面积： 90 2 氢键给体，氢键接受体 10 电荷:不多于两个,AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625,药学性质举例,钠-钙交换系统的调节剂治疗心肌缺血,可开发性：药代动力学性质,可吸收性：大鼠口服生物利用度 F 10% t1/2：大鼠 0.5 h 血浆蛋白结合率 0.5L/kg 大鼠静注清除率35 mL/min/kg 大鼠肝细胞清除率 14L/min/106细胞 AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625,举例：PTP1B抑制剂,Ki=1.710-8mol/L Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093,为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220, Arg221, Gln266), 过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。,同时优化药效/药代的策略,It was possible to differentiate among the new compounds based on their rat pharmacokinetics (PK) and their ability to drive a pharmacodynamic (PD) response characteristic of S1P1 receptor agonists,Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48: 6169,由冬虫夏草中发现先导物，具有免疫抑制作用，结构优化得到FTY720，与CsA合用于器官移植，处于临床II期。进而研究作用机理，为S1P1受体激动剂。,CCR5受体拮抗剂优化药效/药代,Ki = 1.00 nM Ki = 5.00 nM Ki = 2.30 nM AUC0-6h = 0.922 g/ml.h AUC0-6h = 1.872 g/ml.h AUC0-6h = 2.54 g/ml.h,Ki = 2.30 nM Ki = 7.00 nM Ki = 2.10 nM AUC0-6h = 3.91g/ml.h AUC0-6h = 9.24 g/ml.h AUC0-6h = 6.50 g/ml.h,JMC, 2001, 44: 843,强度, 药代,药代, CYP450,药代, CYP450,去掉致突性,去掉硫原子,CYP450 IC50=2 M,CYP450 IC50=5.2M,抑制CYP3A4,CYP450 IC50 30M,治疗肥胖症药物神经肽Y5受体拮抗剂的结构优化,源自Shering-Plough,氨丁苯酞失于P450的诱导作用,抗癫痫药物ABP的研制 诱导P450活化 为控制发作，患者服药量增加 不适合于长期用药,被羟基化,被葡醛酸化,邻醌与蛋白共价结合产生毒性和异体质反应,体外广泛代谢，体内半衰期短,t1/2(大鼠、犬、猴) 48h 豚鼠1 mg/kg4和58疗效 雪貂(呕吐)30 mg/kg,优化：引入甲基,Chauret N et al. BMCL, 2002, 12:2149,PDE4抑制剂代谢稳定性优化,过乙酸,IC50 = 0.051mol/L Cmax = 1008 ng/ml AUC0-t = 6860 ngh/ml,IC50 = 0.060mol/L Cmax = 3058 ng/ml AUC0-t = 50503 ngh/ml,N-氧化物为代谢产物，PD和PK均优于原药 Billah M et al. BMCL, 2002, 12:1621,PDE4抑制剂的代谢稳定性优化 phase I,结构优化找到药效与药代的交集,活性空间,选择性 空间,ADME空间,有可能成为候选药物的空间,活性空间,ADME空间,选择性 空间,药代只与活性空间有交集得到非选择性药物,活性空间,ADME空间,选择性 空间,药代与活性空间无交集达不到候选药物的要求,吸收,分布,代谢,排泄,强度,选择性,药效、药代和分子结构的关系,浓度,时间,浓度,效应,效应,时间,药代动力学(PK),药效学(PD),机体对药物的作用,药物对机体的作用,药代/药效模型,给药方案 = 药代 药效,作用持续时间,最低有效浓度,最大耐受浓度,治疗窗口,血药浓度(ng/mL),时间,毒性,药代、药效和给药方案的关系,作用强度,2002-2004畅销的药物,均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择,阿伐他汀,辛伐他汀,氯吡格雷,氟地松,氨氯地平,奥氮平,帕洛西丁,艾美拉唑,舍曲林,塞来昔布,文拉法辛,兰索拉唑,缬沙坦,阿伦膦酸,利哌酮,化学结构,体外性质,生物功能,共性 物化性质 ADME 个性 靶标结合 细胞功能,小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物 蛋白质,药代动力学 剂型, 剂量 给药频度 药效学 药效 不良反应,新药创制的内涵,结构 性质 功能,新药创制是在多维空间中的分子操作,安全性毒性 治疗窗口 潜在毒性,药效学 作用强度 选择性,代谢稳定性 药物代谢药动学 生物转化 特异分布,药学性质 类药性 过膜性 水溶性 离解性 分配系数分布系数 极性表面积 化学稳定性,抗炎药物COX-2抑制剂的研制,两种环氧合酶：COX-2和COX-1,扩张血管,收缩血管,TXA2,正常机体处于平衡状态,PGI2,收缩血管，诱导血栓形成,舒张血管，抑制血栓形成,长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 罗非昔布是高选择性抑制剂(100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50) 适度选择性是非常重要的,环氧合酶1和2处于平衡状态,正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化,引起心肌梗塞或卒中,引起胃肠道损伤,过分抑制作用的后果,理想的抗炎药物-适度抑制概念,本品适度抑制,药学学报，2005，40: 967,佐证：非甾体抗炎药的选择性,对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值 酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0 氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13 酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布(celecoxib) 9.1 萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0 布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20 托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件 根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得,对COX1的抑制作用,对COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,36,化合物对COX2和COX1的抑制活性,37,由研究向开发的过渡,对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验,39,角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用,由研究向开发的过渡,对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物,COX-2抑制剂的开发研究,选出化合物909和910两个化合物作开发性研究,两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kg BAP910：2.3 mg/kg 罗非昔布：1.2 mg/kg,两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50） BAP909：2.5 mg/kg BAP910： 1.1 mg/kg 罗非昔布：0.5 mg/kg/day,两个候选物的药代动力学,Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/ml Bap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/ml Bap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kg Bap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用,909与COX1和COX2结合能量变化,BAP909-COX1 BAP909-COX2 E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki 选择性（计算值）=32.4倍 选择性（实测值）=6.1倍,必要和适度的选择性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1 910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6 Cele COX1IC50/COX2IC50= 305 Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400 Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,综合