血液系统恶性肿瘤患者的急性肺部并发症.ppt

血液系统恶性肿瘤患者的 急性肺部并发症,因为一些全身性（系统性）疾病或化疗、造血干细胞移植，使得这些血液系统恶性肿瘤病人常处于一个免疫损伤状态，所以他们会发生各种各样的急性肺部并发症。 肺部并发症可能由于药物治疗引起的，也可能是恶性病进展过程中直接侵及肺部的。,血液系统恶性肿瘤患者肺部阴影的鉴别诊断是很难的，包括了感染性与非感染性原因。 肺出血、水肿、白细胞停滞、肺炎是常见的急性肺部并发症。,那些少见的并发症，现在也越来越常见了。那是因为血液系统恶性肿瘤的治疗方案越来越复杂，其中包括各种各样的药。有些药物是临床试验中的，有些是最近才投放到市场的。,维甲酸综合症、酪氨酸激酶抑制剂诱发的肺部并发症、植入综合症、噬血细胞综合症，一旦这些非常见的急性并发症也常见了，那诊断就会更难了。 然而，临床症状和影像学表现可以为这些异常的肺部阴影提供线索。,肺出血症状是突发的，肺部异常影像表现是快速进展的 ，通常发生在凝血障碍或有出血倾向的病人身上 。,肺白细胞停滞发生在白细胞过多的病人，可以有咳嗽、发热、呼吸困难等症状 。 各种类型肺炎的出现，取决于免疫抑制的程度和持续时间。,维A酸综合症、酪氨酸激酶抑制剂诱发的肺部并发症、植入综合症会在特殊治疗后发生 。所以一个详细的医疗史，包括最近及现在的治疗方案，是有助于诊断 。 精确地区别这些病的本质可以让它们得到合理治疗和管理，最终减低发病率和死亡率。,Introduction,血液系统恶性肿瘤是一组异质性疾病，包括髓系肿瘤，淋巴肿瘤（白血病、淋巴瘤），淋巴组织增生性疾病，浆细胞疾病。 根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，可以分为急性和慢性。,淋巴瘤发生在淋巴器官（如淋巴结、脾脏）和淋巴管。 多发性骨髓瘤，是浆细胞的恶性肿瘤。它是浆细胞的单克隆性恶性增殖。 尽管具体治疗的过程存在差异，但是治疗血液系统恶性肿瘤的基本概念是一样的 。治疗往往基于那些可以杀死癌细胞的化疗药物上。,当病人有复发高风险时，就可能会用上造血干细胞移植。 在这个过程中，病人将接受高剂量化疗或者全身放疗，从而杀死癌细胞，但这不可避免地也杀死了病人本身的干细胞。 HSCT：从一个合适供体收集来的造血干细胞，由静脉注入体内，从而重建骨髓功能，后续要加上移植物免疫抑制剂的治疗。,根据供体的来源不同，造血干细胞移植被分为同基因、异基因和自体造血干细胞移植。 同基因干细胞来自遗传学相同的供体，比如同卵双生（双胞胎）。 异基因干细胞来自同一种类的供体 ，指其供者为非同卵孪生子的其他人。包含：HLA配型相合的同胞供者，配型半相合的亲缘供者（父母与子女之间、同胞间或其他亲属间，又称单倍型移植），配型相合的非血缘关系供者，又称无关供者的移植。,自体干细胞就是病人自己的 。自体干细胞可以来自供体的骨髓、周围血、脐带血中。 先将患者自身的造血干细胞冷冻保存起来，待患者接受大剂量化疗和放疗后再回输给患者自己，以重建自身血液及免疫细胞。 自体造血干细胞移植通常适用于骨髓未受累或疾病处于很好的完全缓解状态的患者。,不管血液系统恶性肿瘤的患者是否接受了造血干细胞移植，他们都是肿瘤相关的各种急性肺部并发症的高危人群 。 血液病患者常常处于一种危险的情况中 ，因为白血病的肺部并发症频繁发生，可能危及生命。 而这些肺部阴影的鉴别诊断非常广泛，包括感染性和非感染性。,另外，基础疾病、目前的免疫抑制治疗、免疫抑制的持续时间、以前治疗的性质，这些可能会影响肺部并发症的发展。,本文描述了血液系统恶性肿瘤患者常见和少见的的急性肺部并发症。虽然往往难以鉴别，但是在影像学特征的基础上，一些与恶性肿瘤发病与治疗的过程是可以识别的。 而将这些影像学特征与临床病史结合，可以帮助提高诊断的准确性。,Common Complications,肺出血 肺水肿 肺白细胞停滞 肺部感染,肺出血,血液系统恶性肿瘤患者的肺出血，常常和血小板减少、传染性疾病和造血干细胞移植有关。 它是急性白血病最常见的非感染性肺部并发症。 那些接受了造血干细胞移植的病人，在移植后前几个星期，约20%会出现弥漫性肺泡出血。,临床上，患者会突然出现一些症状，比如渐进性呼吸困难、干咳、发烧和缺氧。 咳血较少见，而且尽管影像学表现可能会进展迅速，但是临床症状可能很轻，并且没什么特异性。最初只是轻微的间质性改变，或者肺门周围、肺下叶肺泡实变影,肺出血比较有特征的影像表现是，快速进展的弥漫性毛玻璃样影和斑片状实变影。 最常见的CT表现是广泛的毛玻璃样影、斑片状实变影 、网状影或者铺路石样改变。 (Fig 1). 在没有症状患者，肺出血常常通过检测支气管肺泡灌洗液体样本里异常增加的血液内容物，如有含铁血黄素含量大于20%的肺泡巨噬细胞，而诊断的。,图1。慢性粒细胞性白血病病患的肺出血。（a）胸片显示双肺中下野广泛的团片状影。,（b）CT显示弥漫性、相互重叠的磨玻璃影，边界不清的小叶中心结节。 。,这患者有DIC，支气管镜可以看到新鲜的血液从支气管壁渗出。,肺水肿,在血液病人的化疗药物或其他静脉用药给药过程中，肺水肿是常见的 。 这也是骨髓移植常见的早期并发症 。常常在移植后的前几个星期 。 肺水肿的病因是多种多样的 ，比如大量输液后增加的静水压 、多次输血、肠外营养 、肺血管通透性增加、化疗药物的心脏毒性 、肾损害等。,胸部影像是可以看到肺水肿的典型表现的；比如心脏增大 、向上叶的血流重新分布（集中化分流）、间质增厚、血管影增粗、Kerley B线、支气管周围影变厚 。 一些重症患者，肺门影、胸腔积液、毛玻璃影和实变影可以见到。 CT表现和X线是相似的 ，包括上叶肺血增加，还有主要分布在肺门、支气管周围的毛玻璃影、实变影，小叶间隔的增厚 （图2）。,图2。慢性粒细胞白血病患者因呼吸困难而进行影像学评估，表现为肺水肿。 （a）胸片显示轻度心脏扩大和血管影增厚，血流集中化分布。,（b）薄层CT显示小叶间隔增厚，磨玻璃影，双侧胸腔积液。,肺白细胞停滞Pulmonary leukostasis,对于原始白细胞增多症的病人（即白细胞计数超过100000个/微升），尤其是那些急性髓细胞白血病AML单核细胞亚型（即型M4），白细胞停滞是常见并且危险的白血病并发症 。 白细胞停滞的特点是白血病细胞堆积在小血管，特别是肺，心脏，脑和睾丸。,在一个报告中， 在没有接受HSCT患者中，白血病肺浸润是第二常见的肺并发症（2）。 肺白细胞停滞往往难以诊断，因为它的症状是非特异性的，比如咳嗽、发烧、呼吸困难。 因此，可以用肺活检或支气管肺泡灌洗来诊断。白细胞停滞可用快速减少白细胞法治疗。,肺白细胞停滞患者的胸部影像学表现，可能是不同程度间质性或肺泡混浊，即使存在严重的呼吸障碍时，肺部表现也可能是正常的（10）。,当白血病细胞浸润肺动脉、支气管和细支气管的病理过程，在CT常表现为支气管血管束和外周肺动脉的增粗。 白血病细胞浸润肺泡和间隔时，CT表现是非小叶和非节段型磨玻璃影，表示弥漫性肺泡损伤引起的出血和水肿（11）（图3）。,图3。急性淋巴细胞白血病患者，白细胞计数为431300 /L，出现肺白细胞停滞 （a）初始胸片显示双肺弥漫性磨玻璃影和血流向心性集中。肺尖帽稍高密度影提示双侧胸腔积液。,（b）CT显示小叶间隔增厚，双侧胸腔积液及一些肺水肿的相似表现。,虽然白细胞停滞的影像学表现没有特异性，和肺急性水肿或感染表现都很像，但是对于白血病和白细胞增多的患者，当CT显示间质增厚时，白血病肺浸润（白细胞停滞）就应考虑到。,肺部感染,肺部感染是最常见的并发症，也是血液系统恶性肿瘤患者死亡的主要原因（表2）。 这个群体中，患者往往在化疗或HSCT后，中性粒细胞减少的阶段，发生肺部感染。,这种感染在临床上是非常复杂的，因为在血液病的病程中，任何微生物都能随时影响到病人，这主要取决于他们免疫抑制的状态（12 - 14）。 血液系统恶性肿瘤和呼吸道感染患者的免疫抑制机制是相关的（表3）。,细菌感染,中性粒细胞减少是一个重要的诱发因素。 严重免疫功能低下的病人是院内细菌感染高风险人群。 最常见的病原菌是假单胞菌属；其他还有诺卡氏菌、军团菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌（13）。 细菌感染很常见，不管这些血液病人是否进行过HSCT（图4）（2）。,图4。慢粒患者出现的肺炎。 CT示左肺上叶舌段见斑片状实变，左肺下叶见边界欠清小结节影，结果表明支气管肺炎。在BAL液培养发现了铜绿假单胞菌。,对于那些有呼吸系统症状的免疫功能低下患者来说，胸片可作为一种筛选试验，但CT可更早期发现肺炎。 为了确定肺炎原因，要常规进行血培养，但是结果可能价值有限。同样，痰分析价值也不高。因此，肺部感染的诊断标准是用纤维支气管镜检查。所获得的支气管肺泡灌洗液样本再用显微镜检查，这个测试是微创的，相对安全，重复性好，可以快速诊断（15）。,细菌性肺炎的X线表现没有特异性。 最常见表现是肺泡的实变，但因为广谱抗生素的常规使用，肺部可能是正常的。 最常见的CT表现是节段性或大叶性实变。有时也可以见到树芽征，小叶中心结节影和分支线状影（13）。,真菌感染,在化疗或HSCT后，中性粒细胞减少的患者，真菌感染是常见的肺炎原因，最常见的病原菌属是曲霉菌（16）。 虽然曲霉菌感染通常发生在中性粒细胞减少期（在HSCT后30天内），但是骨髓移植接受者仍可能有曲霉病侵袭的危险。在免疫抑制、移植物抗宿主和糖皮质激素的使用的期间，这些都是可以诱发迟发性侵袭性曲霉病的危险因素。,血清曲霉菌半乳甘露聚糖抗原测试提高了诊断侵袭性肺曲菌病的正确性。,在影像上，侵袭性曲霉病表现为侵犯血管、气道的特征。 血管侵袭性曲霉病CT表现是软组织密度结节周围环以磨玻璃样影（晕征）。 病理基础可能是，中心是真菌感染所致的实变影（曲霉菌入侵血管引起肺梗死），周围是邻近肺组织出血表现（图5）。,图5。血管侵袭性曲霉菌病以晕征和反晕征为标志。 （a）慢性粒细胞白血病患者， 卵圆形实变影，周围有磨玻璃影（即晕征）， 这是侵袭性肺曲霉病特征性表现。,（b）急性粒细胞白血病患者 中心为卵圆形的磨玻璃影，周围绕以环状实变影（反晕征）。 反晕征提示了肺毛霉菌病或侵袭性肺曲霉病,动脉梗塞可能会表现为近胸膜的段或亚段的实变影。 空洞征或新月征（周围一圈空气征象，将梗死的肺组织与周围存活的炎性肺组织分隔开）形成，侵袭性肺曲霉病最经典的表现，发生在感染晚期（恢复期）（17）。,因为呼吸道基底膜生物的渗透特性，气道侵袭性曲霉病的发生率约30%。CT上表现为，支气管或细支气管周围分布，从直径小于0.5厘米小叶中心结节到直径为5厘米的实变区（18）。 气道侵袭性曲霉病引起的急性气管-支气管炎是很少见的 （图6）。,AML患者由于曲霉菌感染而引起的急性气管支气管炎。胸部CT表现为支气管壁增厚、右主支气管腔内容物近软组织密度（箭头）。注意右肺不张。,念珠菌病,罕见。 在平片及CT上，无特异性。 念珠菌病表现为多灶性斑块、实变、空洞、肺结节（13）。,Teaching Point,虽然在CT上，毛霉菌病很难与侵袭性曲霉病鉴别（2），同样有侵犯血管，引起肺梗死。 但是反晕征在毛霉菌病更常见。 反晕征是圆形或卵圆形的磨玻璃影，周围是代表了梗死肺组织的新月形或环形实变影；通过病理分析得知，病灶的外周出血要比中心更多（19）。,卡氏肺孢子菌肺炎,卡氏肺孢子菌是细胞免疫受损的病人真菌感染的另一重要原因。 那些造血干细胞移植过的病人，卡氏肺孢子菌肺炎通常发生移植后30至100天，在中性粒细胞计数恢复正常前。,因为常规预防性使用甲氧苄氨嘧啶联合磺胺甲恶唑，此类感染的发生次数现在变少。 由于严重的骨髓抑制或其他原因而不能忍受这种预防性治疗的病人，比其他病人更容易受到感染（2）。 这种肺炎是急性和暴发性的，胸片表现弥漫性肺泡或间质实变影（20）。,CT上，广泛肺门磨玻璃呈马赛克征，从而反衬出散布在正常肺实质区中受感染的肺组织。病理是弥漫性肺泡损伤（图7）。 偶尔，小叶间隔线与磨玻璃影重叠，呈 “铺路石征”（21）。 其他非典型和各种各样的影像学征象，包括肺结节、肿块、肺实变、支气管扩张和毛细支气管炎，也有报道（22）。,图7。肺孢子菌肺炎。 多发性骨髓瘤患者，进行了自体造血干细胞移植的前2个月。 冠状面CT显示双侧肺门的磨玻璃影。,Teaching Point,一项研究表明，HIV感染的病人，相对其他免疫功能低下患者（主要是恶性血液病者），肺孢子菌感染后磨玻璃影往往比非HIV感染组少。反之，肺囊肿的发生率为HIV感染者组高。 有无艾滋病的免疫功能低下患者，他们对于肺孢子菌肺炎不同的免疫反应，可以解释这些不同的影像表现， （23） 。,病毒性肺炎,血液系统恶性肿瘤病人，肺部病毒感染的发病率和死亡率都很高。巨细胞病毒感染是最常见原因，其他还有呼吸道病毒（鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、偏肺病毒），这些不同的病原体引起的肺部感染的影像表现是相似的（24）。,巨细胞病毒肺炎,在造血干细胞移植后的31 -100天，巨细胞病毒肺炎是最常见的。 最常见的X线表现是双肺的实变和多发结节影（16）。CT表现包括两肺散在、多发磨玻璃影、边界模糊的小叶中心结节、实变、网状影和大结节。（图8）。,图8。巨细胞病毒肺炎。AML患者，接受造血干细胞移植治疗后前70天。 CT薄层显示两肺散在微小结节与磨玻璃影。,呼吸道合胞病毒肺炎,呼吸道合胞病毒肺炎是另一个可能使恶性血液病患者有生命危险性的肺炎原因。 和巨细胞病毒肺炎相似，这种并发症通常发生HSCT后100天内。CT常见表现是，双肺不对称分布小叶中心结节、多灶性磨玻璃样影和实变（26）（图9）。,图9。原始T淋巴细胞淋巴瘤患者，发生的呼吸道合胞病毒肺炎。自体造血干细胞移植后前10天。（a）胸片显示两肺多发斑片状实变和毛玻璃样影。,(b)冠状面CT显示 两肺下叶多发的中心是结节及斑片状实变影，周围是弥漫性边界不清的磨玻璃样影。,流感病毒,流感病毒是一种下呼吸道感染常见的原因。 甲型流感病毒性肺炎的X线表现是双侧或单侧的斑片状结节影。CT表现包括磨玻璃影、斑片状实变、小叶结节和树芽征（图10），然而，这些表现对于诊断来说是非特异的。 （27）。,图10。多发性骨髓瘤患者化疗中发生的甲型流感病毒性肺炎。 （a）胸片显示两肺多发斑片状实变影、磨玻璃影。,（b）CT显示在两肺胸膜下不对称分布的斑片状磨玻璃影。,罕见并发症,维甲酸综合症 酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺部并发症 植入综合征 噬血细胞综合征,维甲酸综合症,全反式维甲酸，或维A酸，有助于急性早幼粒细胞白血病细胞向成熟粒细胞分化，是一个急性早幼粒细胞白血病（在FAB分类系统AML亚型M3）公认的治疗药物（28）。 虽然全反式维甲酸治疗耐受性通常良好，但是一些病人还是会出现了严重的并发症，即维甲酸综合征。 接受这种治疗的患者，维甲酸综合征的患病率为2%27%。,这种综合征发病的典型表现发生在治疗开始后10天左右（范围221天）。 通常表现为呼吸窘迫，不明原因的发烧，肺部浸润，体重增加，胸腔积液（29 - 31）。 发病机制不清楚，但可能是分化的APL（急性早幼粒细胞白血病）白血病细胞异常增多，细胞因子分泌水平与粘附性能也有变化（大量表达黏附分子白血病细胞滞留于肺循环，导致严重的通气功能障碍甚至ARDS）,确诊维甲酸综合征是困难的，因为急性早幼粒细胞白血病的药物治疗的毒副作用表现与并发症类似。 因此，维甲酸综合征的诊断是有赖于特殊的临床特征出现，至少包括以下中的三种：发热、体重增加、呼吸窘迫、肺浸润、胸腔积液或心包积液，低血压，肾功能衰竭（29）。,Teaching Point,在胸片和CT上，可以出现肺水肿、出血等非特异性表现。也可以看到心胸比增大，血管影增粗，肺血容量增加、支气管袖套征（支气管周围结缔组织内有液体存积，支气管壁形成环形阴影增厚，边缘模糊），磨玻璃影，间隔线，胸腔积液。 其他可能出现的还有，边界欠清的结节影和实变，而这些可能是内皮细胞损伤后出血所致（33）（图11）。,图11。APL患者患有维甲酸综合征 （a）胸片显示ATRA治疗2天后，心脏扩大、肺血管扩张。 两肺可见弥漫性磨玻璃影，肺实变，小叶间隔增厚。,（b）冠状CT显示小叶间隔增厚，磨玻璃影， 在两肺内带较明显的肺实变。,维甲酸综合征患者要早期诊断、停用全反式维甲酸治疗，并及时开始糖皮质激素治疗。,酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺部并发症,慢性粒细胞白血病，一种克隆性骨髓增生性疾病，费城（PH）染色体易位而形成有活性BCR-ABL酪氨酸激酶，从而导致了CML发生。 甲磺酸伊马替尼可以有效抑制ABL酪氨酸激酶的活性，还可以抑制c-kit、血小板衍生的生长因子受体和ABL相关基因（即精氨酸）的活性，是慢性粒细胞白血病患者慢性期的一线标准治疗药物。,甲磺酸伊马替尼对于胃肠道间质瘤患者也有一定效果。 而最近开发的酪氨酸激酶抑制剂-达沙替尼和尼洛替尼，已被美国食品药品管理局批准为二线治疗药物，用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的患者。,酪氨酸激酶抑制剂治疗可以导致各种肺部并发症，包括间质性肺疾病（ILD），胸腔积液和毛细血管前肺动脉高压。 在这些并发症中，ILD最早发生。 虽然其发病率尚未确定，但是据报道，伊马替尼治疗期间，有部分患者会出现ILD和间质性肺炎。,在日本，由Ohnishi等人做的一项研究中，大约有5500例患者接受伊马替尼治疗，而随后27例出现间质性肺疾病（34）。 在这项研究中，伊马替尼开始治疗到ILD的出现间隔是49天（范围，10 - 282天），而当 诊断出ILD时，伊马替尼平均每日剂量400毫克（范围，200600毫克）。 而ILD的出现和伊马替尼治疗的时间或剂量，没发现明显相关性（34）。,ILD患者胸片或CT表现多样。 均匀分布于肺外周与上叶的实变影，由小的实变影融合而成，这和过敏性肺炎相似。 其他表现，如主要沿支气管血管束分布的斑片状磨玻璃影；胸膜下及支气管血管周围区实变影，不规则线状或网状影；沿支气管血管束分布的弥漫性细结节状影（34）（图12）。,图12。慢性粒细胞白血病患者在伊马替尼治疗2个月后所得的肺炎。 （a）胸片显示两肺弥漫性网状结节影及磨玻璃影。 （b）薄层胸部CT显示毛玻璃影和支气管血管周围增厚。,（C）经支气管肺活检标本的显微照片（放大倍数100；苏木精-伊红染色），显示了一些肺泡内纤维组织栓塞（箭头），肺泡型上皮细胞增殖（箭头），成纤维细胞，炎性细胞浸润所致间质增厚，这些提示了非特异性组织肺炎。 在BAL液中没发现病原微生物。最终诊断伊马替尼诱导性肺炎。,伊马替尼诱导肺炎的因果机制不清楚； 组织学分析可能是细胞毒性有无的原因。 在伊马替尼治疗后出现肺炎的病人，支气管镜肺活检显示肺泡壁破坏，并且随着嗜酸性粒细胞浸润，肺泡内和间质纤维化混合存在，这些都提示了过敏性肺炎一种无细胞毒性的过程（35）。,这些发现不仅解释了伊马替尼诱导的肺炎为什么相对其他并发症更早出现，也解释了，停用伊马替尼改用糖皮质激素治疗后，肺炎有所改善。,而在其他研究中（36），支气管肺活检显示非特异性间质可能是细胞毒性来源（图12c）。 非特异性间质性肺炎在停用伊马替尼改用糖皮质激素治疗后也可以有所进展（36）。然而，在某些患者中，酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺炎，是不可逆的（34）。,Teaching Point,在这种治疗药物作用下，胸腔积液是最常见的胸部不良反应（图13）。 达沙替尼是最常引起胸腔积液的，据报道，发生在10% - 35%的患者（37）。,图13。一名慢性粒细胞白血病患者达沙替尼治疗9个月后，引起的胸腔积液。胸部CT显示双侧胸腔积液和两肺间质间隔增厚。,在一项研究中，九例胸腔积液患者中，渗出液有七个（78%），漏出液有两个（17.5%）。 达沙替尼治疗开始到胸腔积液的发生中间间隔为42周（范围，4120周）。在大多数患者，胸膜积液逐渐发展（38）。同时心包积液也常常出现（39）。 胸腔积液一般的治疗就是药物停用或剂量减少，加上一些支持疗法。,达沙替尼也可以引起严重的毛细血管前肺动脉高压。 在一项研究中，达沙替尼治疗开始到肺动脉高压诊断出，中间间隔为34个月（范围，8 - 48个月）（40）。 放射科医生应警惕这种并发症发生，特别当患者出现可疑肺动脉高压影像学表现。,病情的发病机制尚不清楚。 通常达沙替尼治疗停止时，FAH的症状就会有所改善。但临床症状和血流动力学仍不能完全恢复（40）。这方面有所进展（图14）。,图14。慢性粒细胞白血病患者达沙替尼治疗5年后出现肺动脉高血压。 （a、b）CT肺动脉造影显示肺动脉干的扩张（a），并有明显的右室扩张与室间隔变直（b）。（c）CT灌注显示两肺不同的灌注缺损区，提示肺动脉高压。超声心动图显示，患者右心室收缩压力为79毫米汞柱。（