免疫学第十章：MHC.ppt

第十章 主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex, MHC),基本内容,概述 HLA复合体的基因结构 HLA复合体的遗传特点 HLA分子结构及其分布 HLA分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与医学,一、 概述,20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定 代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）,基本概念：,MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群 小鼠的MHC：H-2 人的MHC：HLA 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子抗原,小鼠的MHC：H-2复合体,位于小鼠的第17对染色体 由类、类、类基因组成 类和类基因参与免疫应答的遗传调控 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子 通常所说为MHC类和MHC类基因,人的MHC：HLA复合体,HLA（human leukocyte antigen):最初在人的白细胞上发现的 HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控,HLA抗原的分子结构,HLA基因复合体位于人6p21.31 由HLA类、类、类基因组成 HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因） HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成 HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因,二、HLA复合体的基因结构,命名原则,星号*前为基因座位，星号后为等位基因： HLA-DRB1*1102，11为主型，02为等位基因序号 HLA-A、B、C、DR、DQ抗原特异性用血清学技术检测，HLA-Dw特异性用混合淋巴细胞培养技术检测，Dw代表了激发同种异体淋巴细胞增殖的淋巴细胞激活决定基（LAD）,（一）HLA类基因,经典的HLA类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控 非经典的HLA类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控 MHC类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因,（二） HLAII类基因,经典的HLAII类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控 抗原加工相关基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体。位于内质网膜上，参与对内源性抗原的转运，使其进入内质网腔 LMP（low molecular weight peptide)： 低分子量多肽基因包括LMP2、LMP7座位编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工、酶解,HLA-DM基因：包括DMA、DMB座位，产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC II类分子的抗原结合槽 HLA-DO基因：包括DOA、DOB座位，编码的DO分子是DM功能的负向调节蛋白,（三） HLA 类基因,中央区基因：位于HLA类和类基因之间 补体基因和炎症相关基因,三、HLA复合体的遗传特征,从遗传水平上调控免疫应答功能 单元型遗传 共显性遗传 多态性 连锁不平衡,单元型遗传（haplotypes),单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合 HLA单元型作为一个单位遗传给下一代 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志,共显性遗传,HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因 每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上,多态性现象（polymorphism）,多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物 即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别 一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础,连锁不平衡 （linkage disequilibrium),由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积 分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡,四、HLA分子的结构及其分布,HLA 类分子 HLA 类分子,（一）HLA 类分子,HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成 分为胞外区、跨膜区和胞内区 链的胞外区有1 、2、3三个结构域 1 和2组成肽结合区（结合抗原肽） 3和2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合,抗原是由HLA-A、B、C基因编码的链与2微球蛋白非共价键结合的糖蛋白 类抗原分子顶部1和2区组成的抗原肽结合区呈沟槽状结构，1和2区各含4股片层和1个螺旋，呈对称排列而连接成一个沟槽，片层组成槽底，其两侧由螺旋组成。3为T细胞CD8分子的识别部位,MHC I类分子的氨基酸变化频率,抗原结合槽（antigen binding cleft),由1和2结构域组成的肽结合区 结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈封闭状态 容纳811个氨基酸残基组成的抗原肽 多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,分布特点：,膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，以外周血白细胞和脾、淋巴结、胸腺细胞的抗原量最为丰富，其次为肝、肺、肾和皮肤组织，主动脉、肌肉和神经组织中抗原量最少 神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达 可溶性形式：血清、尿液等,（二）HLA 类分子,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白） 分为胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区各有两个结构域（1 /2、1 /2） 1和1组成肽结合区（结合抗原肽） 2和2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合,类抗原由基因编码 类基因编码的链和链非共价键连接的糖蛋白 链和链在内质网分别合成后，很快与第3条链 链结合成复合体，当复合体到达内体溶酶体结构，链解离、降解。链的存在使、链不能与其他蛋白结合，协助复合体转运到内体/溶酶体结构 1和1区各自盘绕成一个螺旋和片层构成沟槽的一个侧壁和半个底面。2为T细胞CD4分子的识别部位,HLA 类抗原,MHC II类分子的氨基酸变化频率,抗原结合槽（antigen binding cleft),1 和1结构域组成的肽结合区 结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈开放结构 容纳1030个氨基酸残基组成的多肽 多态性区：决定HLA 类分子多态性的主要部位（1）,分布特点：,主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面 可溶性形式,HLA I 和HLAII类分子结构比较,肽链 结构域 抗原结合槽 与T细胞CD分子结合 递呈抗原 分布,五、HLA分子与抗原肽的相互作用,HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽 特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽 锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点 锚定残基,抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序,锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合 共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基 一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽,HLA分子与抗原肽相互作用的特点,MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽 HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的,个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定 位和锚定残基的肽段，导致不同MHC基因产物提呈同一抗 原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强 度上出现差异。 包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。 组成共同基序的X氨基酸的可变性 一种MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆 不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序,六、MHC的生物学功能,加工、递呈抗原 启动、调节免疫应答 诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟） 诱导同种免疫,一、对蛋白质抗原的处理与加工 HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子 HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子,二、启动、调节免疫应答,1.形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答 在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中必 须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子 才能产生T细胞激活的第一信号,2. MHC限制性： 免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别 相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相 应的MHC分子,3. MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子 CD4-MHCII CD8-MHCI,4.调节免疫应答强弱,三、参与T细胞的分化(T在