药理毒理和新药报批.ppt

药理毒理与新药报批 谨以此献给从事新药报批工作的同志们，希望能引起对新药报批中药理、毒理和临床资料的重视,新药报批是一个艰苦的脑力劳动和体力劳动过程，也是一个漫长的等待的过程，有时等来的是喜悦，有时等来的却是失望 对一个公司而言，一个新药报批失败的影响，少则雪上加霜，大则股票下跌，甚至是破产!,我已经从事新药报批的药理、毒理和临床资料的翻译整理工作15年，新药研发公司层出更迭， 一些原先很火的公司已经在我的记忆中淡忘，甚至是消失，也有一些公司生存至今，甚至是兴旺发达，更有一些新的公司正崭露头角，似乎有青出于蓝而胜于蓝之意。新药报批的大熔炉里在培养着一批人，锻炼着一批人，也在淘汰着一批人。,而就新药报批而言，人们往往最不重视的环节是药理毒理资料，认为资料都是现成的，自己或者找人翻译一下就可以了。其实大不为然! 据二手消息，在一个可能被批准上临床的品种中，假如有10份申报材料，可能被批准的会控制在4-6份，剩下的被淘汰的依据是什么呢?不就是有效性、安全性和质量可控性吗?而质量可控性一般来说大家的水平是一样的。假如你的药理毒理资料比别人差一些，结果就可想而知了。这与高考是通过高分录取的情况是一样的。,说实在的，我大不了等多是个翻译药理毒理资料的熟练工！不敢与在座的各位比高低，承蒙大家的宽恕能够让我这里多言! 我今天暂时放下手头的活来总结这些东西，只是想把自己所经历的一些事情写出来，这些都是有关药理毒理的事情，或许大家能从中受益，少走一些弯路。 首先自我介绍一下：,研究生毕业于军事医学科学院药物所,2001年取得药理学副研究员职称,是执业药师,也是执业医师,英语对专业没有构成压力,虽然没有考试，但是估计日语也不会对我的专业构成压力。,在医院内科呆过(3年)；,在军事医学科学院药物所呆过(3年)，负责GLP中的皮肤毒理安全性评价工作；,在大恒倍生药厂呆过(2年)，负责药厂制剂室工作；,在新药研发单位1-东方绿原科技发展有限公司呆过(1年)，负责化学药物的药理毒理资料的书写工作；,在新药研发单位2-北京三元基因工程有限公司呆过(1年)，负责基因工程药物的药理毒理资料的书写工作；,之后因为听朋友说，我翻译整理的药理毒理资料还不算差，一直为朋友做药理毒理资料书写工作。 或许是因为工作经历以及学历背景帮助了我，使得我的工作得心应手！,呕心沥血15年的打造，已经与江苏恒瑞、江苏扬子江药业、哈药集团和北医药学院等全国70多家药厂或药物研发公司建立过合作伙伴关系，申报药400多个(含3类和6类和进口注册)，这些资料几乎未出现反馈问题(有问题的头孢西铜和西他沙星以下会分析到，还有其他对方非要做的资料经协商的除外)。,大家都很清楚，新药报批成功的过程，就是在许可(无专利问题)的情况下，有效性、安全性和质量可控性达标的过程。,首先从一个发问说起，新药报批资料中， 什么是最重要的? 我认为：当然是涉及到药品的有效性和安全性资料!按有效性、安全性和质量可控性的排序两者位于前二！,有效性和安全性为何这么重要呢？从哪里能反应出来呢？翻开任何一个在美国上市的药品说明书首页看看，你就明白了！,参考译文是：这些处方的要点并不包括所有安全和有效使用托伐普坦所需的资料。见完整处方资料。,有效性和安全性在哪里能体现出来呢? 一句话:包括图表的所有相关数据资料。,新药的有效性和安全性资料说白了就是药理和毒理资料。,新药的有效性和安全性资料说白了就是药理和毒理资料。,大家仿得最多的药就是3类药，3类药就是国外已经上市，国内尚上市的药。我就从3类药的药理毒理资料说起。,首先是查找项目资料的完整性：就是按3类申报项目各项目文献资料有没有，包括急毒、长毒、三致(致畸、致突变和致癌)、药效、一般药理(安全性药理)、药物依赖、动物药代、人体药代、临床有效性和安全性以及说明书。,瑞格非尼(regorafenib)在fda上市的药理毒理资料里没有找到急毒资料，见下图！,那就等于缺项！这种境况很可能影响到你的申报结果，一定要千方百计地去找到它，哪怕是大海捞针！,终于在日本上市的资料里找到它，见下图！,还找到清楚的数据表格！,这下你可以坐下来舒口气了，伸伸懒腰了！,其次是查找项目内容的完整性！,药效应包括离体药效、在体药效和作用机制。 一般药理应至少包括药物对中枢神经系统、呼吸系统以及循环系统影响的试验。 急毒应包括与临床给药途径一致的至少是两种途径给药的啮齿类和非啮齿类动物单次给药毒性试验结果。应包括LD50、症状和病理检查。 长毒应包括与临床给药途径一致的啮齿类和非啮齿类动物的亚急性毒性以及慢性毒性试验结果。 生殖毒应包括大鼠的I、II、III段生殖毒性试验和家兔的II段生殖毒性试验。 致突变应包括离体细菌的回复突变试验，染色体的畸变试验及在体微核试验。 致癌应包括大鼠和小鼠的2年灌胃给药的致癌性试验。 药物依赖应包括动物的身体和精神依赖性的试验资料。 药代应至少包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄资料。 临床资料应包括更新至最近的临床的有效性和安全性资料。,一份申报项目及其内容完整的药理、毒理和临床资料拿去申报才容易成功！,有些人迷信FDA资料，认为有了FDA 资料就可以万无一失！其实不然。,以下是索氟布韦的FDA药理综述资料中的药效。肯定不能照搬使用，一定要找到有关本药物离体、整体药效以及作用机制的文献作药效申报资料！,FDA资料还有很多错误。以下例举说明。,把mg写成g了,把mg/kg/day写成mg/kg/kg了,把mg/kg/day写成m/kg/day了,没有下文了,以上是仅仅在2页纸的范围内就出现这么多错误。,所以在我看来：综合FDA、日本厚生省、欧盟、加拿大、新西兰上市的药理毒理资料以及文献资料达到所申报项目及其内容的完整性最重要！,资料找到了，以下看你翻译的功底！为何这么说呢？ 因为3类药在国外已经通过各自所在国的专家审评安全性和有效性得到认可。,在我看来：翻译要用专业性语言和规范性。比如:日文的“消失半減期”一定要翻译成专业术语“消失半衰期”。医药不分家，同时有医学和药学背景的人翻译出的文章更容易被别人所接受！,还有尽量把所需内容的外文字翻译成中文字。,以下是原文。,以下是译文。,把所有的外文字翻译成中文字后，审评人员就是想挑你的翻译毛病也挑不出了！,以下重点是将我所经历的一些涉及在新药报批过程中有效性和安全性印象深刻之事件说出来,或许能使大家从中受益!,印象深刻之事件1: 以下是阿戈美拉汀在欧盟上市的药效学资料。大家仔细看看里面有数据和图表吗?答案是明白着的。有些人就这样搬过来作为药效药理资料了。那批件会给你才怪呢？,评论：这也是一位老顾客，因为是英文资料，自己写了，原样照搬上去。结果栽了跟头！ 药理和药效包括的内容应该是针对适应症的离体、整体药效以及作用机制方面的文献内容(包括数据、图表资料)！ 而我的阿戈美拉汀药效含有这些内容，翻译资料达50页，见下图。,使用我资料的客户获得临床批件，见下图：,印象深刻之事件2: 以下是一份在fda上市的药代资料(fda为了防止别人使用其资料有意把图内容涂黑)，有些人就这样搬到申报资料中去了，结果也没有得到批件！,评论：这也是一位老顾客，因找到fda英文资料就自己写了，结果图内容是空的，没有内容就缺数据，缺数据等于缺项。而使用我资料的其他客户拿到批件，因为我用的是同一适应症的日本上市资料：数据图表清清楚楚！,印象深刻之事件3: 大家都知道雷诺嗪这个品种，有一位新客户通过熟人介绍找的我，找我要雷诺嗪药理毒理资料。他刚成立一个新的药品研发公司，以前从来没有报过药，他非常谨慎，非常不放心，要了我的资料后，还找了一个专家看了我的资料，那位专家找了将近40篇的资料让我重新翻译，我看了那些资料，全是药效、药代资料和临床。我劝说他近2个小时，叫他暂时撇开那些资料，先用我的资料试试，最终勉强同意，结果不知多长时间(可能是7个月)说用我资料的雷诺嗪拿到临床批件。,评论： 一、不要迷信专家。专家无可否认在其专业上是权威的，但是，他可能对具体一事上因没有接触到而不熟悉。 二、尽管你是个新药报批的新手，你如果踏踏实实做好新药的报批工作(包括资料和实验)，批件不给你又能给谁你呢？！,印象深刻之事件4: 大家也知道三氟柳这个品种，一位客户找到我要这个品种的药理毒理资料，我查到的资料很少，毒理资料只有结论性总结。我估计够呛，但我查到有关三氟柳大规模(涉及上千例患者)有效性和安全性的临床试验文献一篇，我建议他们把这篇文献拿到审评中心咨询一下，看看行不行，结果说可以，让我翻译成上报资料后喜获临床批件。,三氟柳临床文献，见下图：,评论：对于只查到结论性言语的药理毒理资料，最好能够找到大规模对照的临床试验资料作佐证，并且事先咨询审评中心有关资料的可行性！,印象深刻之事件5: 记得10几年前有一个很火爆的药，叫“泰妥拉唑”，因为有效性和安全性而被“枪毙” (可能因为发现有致癌作用而未能上市)。那时，有些人已经完成新药报批的所有资料，每天都要查询有关上市信息，就等着报批，结果未能成功，浪费了不少的财力和物力！,评论：有些人总是以为，新药在国外处于三期临床就可以“下手”了，我个人的观点是，等到上市再开展工作完全来得及！,印象深刻之事件6: 今天我路过军事医学科学院的宣传栏，看到军事医学科学院药物所的一类新药帕拉米韦获得新药证书了，见下图。,帕拉米韦(Peramivir Hydrate)是日本盐野义制药有限公司开发的一广谱喹诺酮类口服抗菌药，于2010年1月首次在日本上市。帕拉米韦我记得很清楚，因为几年前一位朋友找到我，说他想仿帕拉米韦，可是苦于专利问题不敢动手，说能不能找些资料反驳专利。我找到资料交给这位朋友，过后不久这位朋友打电话回复我，我的资料被采纳帕拉米韦的专利被驳回了。朋友请我吃了一顿饭以示庆祝!我想，今天能以3类药仿帕拉米韦的人都应该感谢我!,评论：我一直感到纳闷：军科院药物所为何要把这种国外研究得差不多快完成的药当作一类药去研发呢？且研发之前专利也没有查全。浪费了大量的财力物力不说，现在让别人以3类药去仿，也占不了先机呀？我从军科院药物所出来的人都弄不明白！,印象深刻之事件7: 就是我10几年前在三元基因工作的时候，当时研发注射用重组集成干扰素，他们根本不知道该品种在日本有上市，还准备做动物毒理试验。是我从日本有关网站找到完整的药理毒理资料并翻译成上报资料，协助获取临床批件，最后重奖了我5千块钱!,评论：基因工程药物的药理毒理资料与化学药物侧重点有所不同，工作的过程也是学习的过程！,印象深刻之事件8: 7、8年前申报的头孢西酮资料为什么没有批?而后来原研厂的进口注册又批了呢? 我们从以下资料分析：,头孢西酮是抗生素，抗生素是有时间性和地域性的特点。而头孢西酮从1979年以后就未能找到相关的临床应用报道。这种情况我确实无能为力! 而原研厂能提供这种临床应用报道。所以批了。,评论：抗生素很特殊，得有最新的临床应用报道！另外得准备做药效试验！,印象深刻之事件9: 还有一个抗生素是西他沙星。见下图。,因为从上报到有结果得1年，这一年当中有哪些新资料呀?所以，抗生素的临床最新资料问题肯定会提出来的。其他方面问题(特殊毒理问题)当时做资料的时候也想到了，可是不知道它们归属于哪一号申报资料？所以无从下手！ 最后，经过我的查找整理，最终获取临床批件！以下是我的发补资料的1、2页。,评论：抗生素得有最新的临床应用报道！抗生素的特殊毒理问题！药效学试验得重新做！,印象深刻之事件10: 有一个客户有一天突然打电话告诉我说原来我为他写的药理毒理资料的一品种-溴芬酸钠滴眼液获取临床批件了，因为写的资料没有问题，这次又要2套资料。每当这种时候，我总是很高兴:因为付出辛苦得到承认，没有白流!,评论：我也知道，不管有没有问题客户终究都会找我的，有问题会找我解决问题，没有问题会找我继续要资料。但事实证明：几乎都是找我再做资料的铁杆客户！,印象深刻之事件11: 大家知道新药报批中，有一个留样考察试验，就是制剂放置不同时间后测定其含量，以确定其有效期！用我的方法只要把不同时间以及相应的药物含量百分比输入，就可得出有效期！我为大家写了一篇文章，叫“用电子表格Excel计算药物的有效期”，有需要的朋友可以向我索取。,评论：用现代化的工具-“电脑”来完成你繁重的新药报批工作！,印象深刻之事件12: 有一次在北京为一位老客户送资料的时候，看到他的办公桌上赫然摆着一份头孢替安的进口注册新药证书，我很高兴，因为他的这份成功有我的付出！,印象深刻之事件13: 无巧不成书，还有一次在北京为另外1位老客户送资料的时候，看到他的手里拿着大观霉素的临床批件，我也很高兴，因为他的这份成功也有我的付出！,评论：更多的是我在客户网站项目进度表上看到得到临床批件！,俗话说：医药是不分家的。我当过医师(在医院呆