ACE抑制剂的心血管保护作用-ARB不能完全替代.ppt

ACE抑制剂的心血管保护作用 ARB不能完全取代,ACEI vs ARB:心血管保护作用,减少CV事件和你一样，耐受性更好,证据我更足,作用更全面,ACEI vs ARB 虽近犹远，处异还同,机制方面的区别 循证医学证据方面的区别 冠心病二级预防作用的比较 对心力衰竭患者存活率影响的比较,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,ACEI长期治疗后的AgII逃逸现象,J Cardiovasc Pharmacol. 1982,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆 ACE (nmol/mL/min),血Ag II浓度 (pg/mL),安慰剂,4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,*p0.001 和安慰剂比,组织中的ACE含量,90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中，溶于血浆中的不足10 。局部斑块组织的单核- 巨噬细胞中，ACE 也存在高度活性,组织型ACEI更有效抑制ACE， 阻断AngII合成，阻止AS进程,Am J Cardiol. 2001; 88: 1-20. Circulation. 2000; 101: 1372 1378.,雷米普利: 高组织ACE亲和力,组织中的ACE,血浆中的ACE,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,ACEI引起的冠脉舒张是缓激肽依赖的,ACE 抑制剂（雷米普利)和 AT-1 受体拮抗剂在新生内膜形成方面的区别效应,对照组,雷米普利,雷米普利 + HOE140,ARB,血管紧张素原,血管紧张素 I,激肽原,ACE,失活性 （无活性的肽）,血管紧张素 II,肾素,PAI-1,NO,缓激肽,NO,t -PA,血管紧张素 II 和缓激肽在 纤溶平衡方面的相反作用,ACE,Ang-(1-7),旁路,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,血管扩张 抗增殖 凋亡,？,血管完整性 PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,ACEI,激肽原,激肽释放酶,缓激肽(BK),BK B2 受体,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA,无活性肽,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,肽链内切酶,1,2,3,4,雷米普利的促纤维蛋白溶解效应,Vaughan D et al. Circulation 1997:96:442-447.,10 mg 雷米普利,PAI-1/t-PA比,0天,14天,0天,14天,安慰剂,急性心梗后患者(n=120),*,* p = 0.02,活性 (U/ml),抗原 (ng/ml),安慰剂相对于雷米普利 14天时PAI-1升高比例(%),ACE抑制剂对于内源性纤溶蛋白 溶解的急性效应,PAI, 纤溶酶原激活抑制物-1; t-PA, 组织纤溶酶原激活剂,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,3,Ang-（1-7）,Ang在体内既可以生成Ang，又可以生成具有扩血管降压作用的Ang-（1-7） 但是体内生理状态下，是什么因素决定Ang转化为Ang还是Ang-（1-7），目前仍不清楚。 ACEI抑制ACE，减少Ang转化为Ang，可以使Ang转化为Ang-（1-7）的量增多2550倍。,Brosnihan KB, Hypertension, 1996, 27(3 Pt 2):523-528,ACEI降压和靶器官保护作用,动脉粥样硬化 血管舒张 血管平滑肌增殖,心肌细胞肥大 心脏成纤维 细胞增殖,利尿利钠,Ang(1-7),A II,ACE2,ARB,体内 体外,AT1 受体,动脉粥样硬化 血管收缩 血管肥厚 内皮功能障碍,左心室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡,GFR 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化,雷米普利 对动脉粥样硬化的作用,P=0.028,毫米/年,0.022,0.018,0.014,0,0.005,0.01,0.015,0.02,0.025,颈动脉中膜/内膜厚度进展斜率,安慰剂,雷米普利 2.5 mg,雷米普利l 10 mg,雷米普利对左心室重量及功能的影响,Lonn E, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12):2200-6.,目的: 评价雷米普利对血压控制较好、左心室射血分数正常的血管病患者左心室质量及功能的影响,506例 HOPE研究中的患者;在随机化后4年，发现 446例在研究终点时做了超声心动图,平均随访: 4.5 年,3x2 因素析因设计，随机给予雷米普利 (2.5 mg/天 或 10 mg/天), 维生素 E, 或匹配的安慰剂,超声心动图方法: M-超: 左心室大小;左心室重量 二维超声: 左心室重量;左心室收缩末期和舒张末期容积和左心室射血分数; 室壁运动评分,入选标准 年龄 55岁; CAD、 卒中、 PAD病史,或 糖尿病合并不少于一个心血管危险因素,排除标准 CHF, EF 0.4, 未控制的高血压; MI 或卒中 4 周; 正在服用ACEI和/或维生素E,左心室重量及射血分数,Lonn E, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12):2200-6.,ACEI的心脏保护和血管保护作用,心脏保护作用 恢复心肌氧的供求平衡 降低左心室前、后负荷 减少左心室肥厚 降低交感神经兴奋 对再灌注损伤方面的益处,血管保护作用 直接抗动脉粥样硬化作用 抑制平滑肌细胞、中性粒细胞以及单核细胞的增殖和迁移 改善和/或恢复内皮功能 稳定斑块，防止斑块破裂 抗血小板作用 增强内源性纤维蛋白溶解功能 抗高血压 改善动脉的顺应性及张力,Lonn EM, et al. Circulation 1994; 90(4):2056-69.,雷米普利10 mg假定的作用,Adapted from Dzau V et al. Drugs 1994;47:1-13,雷米普利,PAI, 纤溶酶原激活抑制物-1; RAS, 肾素血管紧张素系统; t-PA, 组织纤溶酶原激活剂; VSMC, 血管平滑肌细胞,VSMC-收缩 VSMC-生长 VSMC-迁移 血小板聚集 PAI-1 t-PA,RAS (血浆-ACE),RAS (斑块-ACE),金属蛋白酶 (斑块纤维帽),斑块破裂,基质稳定性,血压,高血压,胶原 弹力蛋白等,其他靶标?,ACE抑制剂对于动脉粥样硬化的 可能药理作用,ACEI vs ARB 虽近犹远，处异还同,机制方面的区别 循证医学证据方面的区别 冠心病二级预防作用的比较 对心力衰竭患者存活率影响的比较,ACEI的心血管保护作用,ACEI可应用于： 高血压 充血性心力衰竭 左心室功能异常(症状性及无症状) 急性心肌梗死 糖尿病肾病,Lonn EM, et al. Circulation 1994; 90(4):2056-69.,因为ACEI雷米普利有这么好的抗动脉粥样效果，它们应该在减少由于高危人群、冠心病或等危症的血管病变，而导致的心血管事件的一、二级预防方面有很好的效果。,在HOPE研究之前，无证据显示对ACEI的以上推测,HOPE: Heart Outcomes Prevention Evaluation study 心脏后果预防评估研究,“血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利对高危患者心血管事件的影响 ” The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators N Engl J of Med 2000; 342: 145-53,HOPE目的及研究设计,研究终点 主要终点：心肌梗死、脑卒中或心血管死亡的的联合终点 次要终点：全因死亡、血管重建术、因不稳定性心绞痛或心衰住院、糖尿病相关并发症（无论是否需要住院）。 其他终点：心衰、心脏停搏、心绞痛加重、新发糖尿病、伴ECG改变的不稳定性心绞痛。 入选标准 年龄大于55岁，至少具有以下一项病史： 冠状动脉疾病 脑卒中 外周血管疾病 糖尿病外加至少一种心血管危险因素（高血压、高血脂、低HDL、吸烟或微量白蛋白尿） 排出标准 充血性心力衰竭或已知射血分数160/90mmHG) 4周内心梗或中风 正在服用ACEI、维生素E,主要联合终点,随访天数,患者比例,0 500 1,000 1,500,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,相对危险度: 0.78 (95% CI, 0.70-0.86) p0.001,安慰剂,雷米普利,HOPE 结果: 雷米普利组每一个主要终点的相对风险下降显著,HOPE主要终点-亚组分析,全体l 9,297 17.8 心血管疾病史 8,162 18.7 无心血管疾病史 1,135 10.2 糖尿病 3,577 19.8 无糖尿病 5,720 16.5 年龄 65 4,169 14.2 年龄 65 5,128 20.7 男性 6,817 18.7 女性 2,480 14.4 高血压 4,355 19.5 无高血压 4,942 16.3 冠状动脉疾病史 7,477 18.6 无冠状动脉疾病史 1,820 14.2 陈旧性心肌梗死 4,892 20.9 非陈旧性心肌梗死 4,405 14.2 脑血管病史 1,013 25.9 无脑血管病史 8,284 16.7 周围血管疾病 4,051 22.0 无周围血管疾病 5,246 14.3 微量白蛋白尿 1,956 26.4 无微量白蛋白尿 7,341 15.4,病人数 安慰剂组发生人数,Relative Risk in Ramipril Group (95% CI),0.6,0.8,1.0,1.2,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE研究的全球意义,如果发展中国家有1/4,发达国家有1/2符合入选条件的心血管病患者使用雷米普利治疗： 全球每年将预防大约1-1.5百万例死亡，心肌梗塞，中风或血管重建手术。 另外通过预防充血性心力衰竭，糖尿病并发症以及预防糖尿病，预计每年将能额外预防50至60万个事件,总共预计能预防约200万个心血管事件,ACEI对不伴心衰冠状动脉患者的疗效 荟萃分析,心肌梗死,卒中,全因死亡,Pepine CJ, Probstfield JL. Vasc Bio Clin Pract. CME Monograph; UF College of Medicine. 2004;6(3).,HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET,持续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合 应用的全球目标试验,ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,ONTARGET研究设计,随机、双盲、多中心、平行对照研究 分为3组，共入选25620例患者 替米沙坦80mg入选病人数n=8542 雷米普利10mg入选病人数n=8576 替米沙坦80mg+雷米普利10mg组入选病人数n=8502 随访时间：研究共随访了56个月 研究终点： 主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件； 次要复合终点：HOPE研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡,The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59,血压的变化 (mmHg),The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59,ONTARGET研究结果,The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-59,替米沙坦,雷米普利,0.0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0,1,2,3,4,# at Risk,Yr 1,Yr 2,Yr 3,Yr 4,T,8542,8176,ONTARGET研究 主要终点事件,7420,7051,R,8576,8214,7832,7473,7095,RR.1.01;95%CI,0.94-1.09,P=0.83,二级及其他终点,N Engl J Med 2008;358:1547-1559,终止治疗的原因 Tel vs. Ram,N Engl J Med 2008;358:1547-1559,非劣效性设计 试图说明试验药“不弱于”对照药 等效性设计 试图说明试验药“等于”或“不优于”对照药 优势设计 试图说明试验药“优于”对照药,替代取代,AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677 ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685 HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153,ACE抑制剂治疗冠心病,AIRE n=2,006 明显心力衰竭,ISIS-4 n=58,050,HOPE n=9,541,SAVE n=2,231 心功能不全,急性心肌梗死 + 心功能不全/心力衰竭,急性心肌梗死,冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危险因素,EUROPA、PEACE、,稳定冠心病#,23 / 25,死亡危险,13.5 12.2,？,# ARB目前没有证据,ACC/AHA2007STEMI指南（更新版) 二级预防,ACEI I 类推荐： 所有LVEF40、以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者，均应开始并持续应用ACEI，除非有禁忌证.（证据等级：A） 非低危患者(低危定义为LVEF正常、心血管危险因素控制良好、已接受血运重建）患者应开始并持续应用ACEI (证据等级：B) ARB （LVEF）40的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI时可应用ARB（I/A) 高血压患者不能耐受ACEI时可使用ARB可获益（I/B) 收缩障碍性心衰患者可考虑联合应用ACEI和ARB (IIb/B),ESC2007非ST段抬高型ACS指南,ACEI应考虑在所有患者中应用以预防缺血事件的再发（IIa-B）。建议采用被证实有效的药物和剂量（IIa-B） ARB应考虑用于不能耐受ACEI和/或有心力衰竭或LVEF40%的MI患者（I-B）,有关长期药物治疗的建议,2006 ESC稳定性心绞痛指南,ACEI改善预后： I类推荐A类证据,ARB仅用于ACEI 不耐受时的替代,Evidence : HOPE/EUROPA/PEACE/TRACE/CAMELOT,AHA/ACC冠心病二级预防指南（更新）,肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂应用 所有左室射血分数40%的冠心病患者, 合并高血压、糖尿病或慢性肾病的冠心病患者, 除非有禁忌证,均需开始并持续ACEI治疗:-A 其他所有患者均可以考虑使用ACEI:b-B 左室射血分数正常的低危患者,如心血管危险因素已很好控制且已行血管成形术,可选择性使用ACEI:a-B,Circulation 2006, 1132363,AHA/ACC冠心病二级预防指南（更新）,血管紧张素受体拮抗剂(ARB): 有心衰或左室射血分数40%的心梗患者,如不能耐受ACEI则可应用ARB:(A) 其他不能耐受ACEI者可考虑使用ARB:b 收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用:b,Circulation 2006, 1132363,ACEI vs ARB 虽近犹远，处异还同,机制方面的区别 循证医学证据方面的区别 冠心病二级预防作用的比较 对心力衰竭患者存活率影响的比较,Lancet 2000;355:1575,ACE-I 对心衰患者存活率 影响的荟粹分析,是否所有的ACEI都一样: 心肌梗死后患者生存率,月份,Pilote L et al. Ann Intern Med. 2004;141:102-12.,n=3025 LVEF 40% ACE抑制剂治疗/不治疗,CHARM 合用研究,CHARM 保持研究,3 部分试验比较坎地沙坦和安慰剂,CHARM 替代研究 比较坎地沙坦和安慰剂,n=2028 LVEF 40% ACE 抑制剂不能耐受,n=2548 LVEF 40% ACE 抑制剂治疗,主要结果 心血管死亡和心衰住院,CHARM研究,CHARM替代试验(随访 2.9 年),1718 vs 1835 NS,任何原因入院,20.4% vs 28.2 % 28% RRR p.0001,因心衰入院,4.9% vs 4.9% No RRR,需要血管再通治疗,7.4% vs 4.8% 35% p=.025,心肌梗死,130/76 mmHg 4.4/3.9 mmHg,初始BP 及变化,21.6% vs 24.8% No difference,CV 死亡,33% vs 40% 23% RRR p=.004,主要终点 CV 死亡/因心衰入院,替代试验 坎地沙坦vs安慰剂,在心衰中,ARB不同于ACEI,ARB ARB vs 其它 临床情况 死亡 住院 Vs ACE-I ELITE II 氯沙坦 /卡托普利 充血性心力衰竭 - - OPTIMAAL 氯沙坦 /卡托普利 心梗后心室功能不全 - - VALIANT 缬沙坦/卡托普利 心梗后心室功能不全 - - 或充血性心力衰竭 Vs 安慰剂 ValHeft 缬沙坦+ACEi /安慰剂 充血性心力衰竭 - + CHARM added 坎沙坦+ACEi /安慰剂 充血性心力衰竭 - + CHARM altern. 坎地沙坦 /安慰剂 充血性心力衰竭 -/+ + CHARM preser. 坎地沙坦 /安慰剂 舒张性心力衰竭 - +,治疗心力衰竭患者，是否应该首选ARB？,Yes,ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗,0,6,12,18,24,30,36,事件发生的概率,治疗后的死亡率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,缬沙坦 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357,月,缬沙坦 vs.卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982,缬沙坦 +卡托普利vs.卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726,卡托普利 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364,缬沙坦 +卡托普利 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382,VALIANT,终点,事件,RR(CI),P值,所有原因的死亡,495 (19.7%),484 (19.4%)