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文档简介

细胞因子的临床应用 上海市第六人民医院 李志强,根据细胞因子的主要功能可将临床应用的细胞因子分为四大类: ()抗病毒及抑制细胞生长制剂,IFN a、b、g 三类,还有亚类。 ()调控细胞生长制剂IL-1至IL-12 。,()特异性调控细胞的生长制剂,如髓系细胞生长因子,包括IL-3、GM-CSF 、G-CSF、M-CSF、EPO TPO等。 ()抑制细胞生长或直接杀伤细胞的能力制剂,TNF等。,一、粒细胞集落刺激因子,在骨髓造血干细胞进行分化、增殖过程中,需要造血因子是集落刺激因子(简称CSF)。包括: 粒细胞集落刺激因子、 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、 巨噬细胞集落刺激因、 白细胞介素3 等。,G-CSF较特异地作用于粒细胞和巨噬细胞的前驱细胞(简称CFU-GM)。 促进其增殖及分化, 增加中性粒细胞计数, 促进中性粒细胞游走、吞噬及杀菌能力。,人G-CSF基因位于17号染色体q21-q22上。 G-CSF 由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质细胞、中性粒细胞产生。,G-CSF 对其靶细胞具有以下作用: (1)对多能造血干细胞的作用: 缩短多能造血干细胞的静止期(Go 期),诱导其进入细胞周期,与IL-3作用叠加,促进干细胞集落的形成。,(2)对粒细胞、巨噬细胞系前驱细胞 ( CFU-GM) 的作用: 骨髓粒细胞系的早幼粒细胞,促进其增殖、分化及成熟; 提高中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP) 活性; 促进中性粒细胞及干细胞释放于外周血中。,(3)提高中性粒细胞机能作用: G-CSF 在增强对成熟红细胞补体(C3b) 受体膜表达; 提高对外来异物的粘着能力。,(4)对单核细胞的作用: G-CSF可诱导单核细胞的游走。 (5)对血管内皮细胞的作用: 诱导血管内皮细胞的游走及增殖,与组织的修复相关。,粒细胞巨噬细胞集落激因子(GM-CSF)是由T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞受抗原刺激诱导产生的。 GM-CSF还具有对前成红细胞系的前驱细胞(BFU-E)的刺激作用及对巨核细胞系驱细胞的刺激作用(Meg-CSF)。,GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子,较之G-CSF更广泛的生物作用。但对中性粒细胞系的作用,仍以G-CSF特异而且迅速。,应用于 增加造血干细胞移植时中性粒细胞计数。 恶性肿瘤化放疗法(恶性淋巴瘤、急性白血病、肺癌、卵巢癌等)所致的中性粒细胞减少症; 骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血时中性粒细胞计数减少; 先天性、特发性中性粒细胞减少症。,二、干扰素,1957年Issacs和Lindenmann用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜细胞,产生一种能使未受过感染的细胞产生对病毒有抵抗能力的蛋白,故命名为干扰素(简称IFN)。,根据抗原特异性和分子结构将其分为、 三大类,由于干扰素的核苷酸与氨基酸的顺序不一,又可分为多种亚型。 干扰素基因位于9号染色体。 干扰素基因位于9号染色体。 干扰素基因位于6号染色体上。,干扰素的作用: (1)激活了几种阻止病毒蛋白合成的酶。 (2)由于干扰素的mRNA,从而影响病毒在细胞内复制增殖。 (3)激活了淋巴细胞非特异性细胞毒作用,激活NK细胞。,干扰素对造血的影响 干扰素能抑制髓系细胞集落形成、B淋巴细胞的增殖以及髓系细胞的分化; 干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞),刺激产生白细胞介素(IL1)。,干扰素能影响血小板衍化生长因子,转移生长因子和表皮生长因子的作用,从而影响纤维原细胞的增生。 抑制骨髓网硬蛋白纤维化。,实验研究证明 低浓度干扰素可刺激造血,是通过促进人外周血单个核细胞分泌克隆刺激因子(CSF); 高浓度干扰素则可抑制造血,可能是阻滞祖细胞以下阶段细胞的成熟、分化。,例如:应用干扰素后导致血细胞下降,停用干扰素后2472小时可恢复,在如此短时间内恢复提示可能存在白细胞在体内重新分布有关。 一般应用干扰素后,外周血象在部分病例有所下降,其程度与剂量、疗效呈正相关。,可引起血象下降剂量为每日每公斤体重104105单位以上。 干扰素对造血抑制最敏感的是: 粒细胞、其次是血小板,而对红细胞的抑制作用最弱。 具有可逆性。,干扰素临床应用 血液系统疾病的治疗中,包括: 毛细胞白血病;慢性髓细胞性白细胞;非霍奇金淋巴瘤;多发性骨髓瘤;骨髓增生异常综合症;真性红细胞增多;B细胞型慢性淋巴细胞白血病;骨髓纤维化伴髓外化生者等。,干扰素的毒性和副作用 严重程度与剂量和用药次数相关。 个体差异。 自限性。,(一)小剂量干扰素可引起发热反应,有时伴有轻度寒战和肌肉痛、头痛、关节痛、疲劳感等,一般注射后24小时出现,常见于首次用药后。 (二)精神抑郁、嗜睡、健忘、偏头痛。,(三)厌食,恶心等消化系统症状,最终导致体重下降。 (四)常伴心动过速,故心功能不全的患者使用干扰素就有可能发生充血性心衰的危险,特别是在延长使用时间后易于发生。然而,干扰素对心肌细胞无直接作用。 (五)白细胞数减少是最常见的副作用,但停药后可很快自行恢复。,(六)蛋白尿是最常见泌尿系统症状,但与剂量无关。 (七)干扰素是一种蛋白质,具有免疫原性,可引起抗体产生。 临床上,肿瘤复发与干扰素中和抗体的形成有关。使用重组干扰素发生这种情况时,可该用天然干扰素可使肿瘤重新缓解。,三、促红细胞生成素,促红细胞生成素(EPO)是第一个被发现的造血刺激因子,是调节红细胞生成的主要激素。 1977年Miyaka等从人尿中成功地分离纯化EPO,但天然含量较少。 1985年通过基因重组在哺乳动物细胞中获得了高效表达。,重组EPO(rhEPO)与天然EPO的结构和生物学作用相似。 EPO基因位于7号染色体。,EPO通过作用于前期成红细胞的前驱细胞(BFUE)和后期成红细胞的前驱细胞(CFUE)的增殖和分化,调节和维持体内血中红细胞数,而EPO的结合量又随着细胞的成熟而直线上升。,贫血的患者在使用EPO后,骨髓中的BFUE数量明显增加,而且DNA合成效率也提高。 肾衰晚期的患者在使用EPO后,血小板数量普遍增加。,临床应用 肾性贫血疗效非常肯定,是一种替代治疗。 非肾性贫血包括: 骨髓增生异常综合症(MDS), 再生障碍性贫血(AA)多发性骨髓瘤(MM),非霍奇金淋巴瘤(NHL)造血干细胞移植,实体肿瘤性贫血等。,四、血小板生成素,TPO的产生部位现较公认的器官为肝、肾、大脑。 TPO既有刺激巨核细胞增殖作用,又有促进巨核细胞成熟产生血小板的功能。,在临床治疗工作中,血小板减少,到目前为止只能依赖输注血小板浓缩液或单采血小板。 多人份血小板浓缩液注极易引起产生抗血小板抗体,导致输血反应。另外,又可抑制内源性TPO产生,延缓血小板恢复。,TPO的分子生物学特性 产生部位:肝、肾脏、大脑等。 内源性TPO:人TPO基因位于3号染色体,相对分子质量为为36103。 基因重组TPO:经酶切及糖基化等加工修饰,由332个氨基酸的组成,相对分子质量为60-70 103。,TPO的作用机理 诱导造血干细胞 向巨核细胞分化; 刺激巨核细胞增殖和核内复制; 增加巨核细胞的胞浆底物,最终形成碎片; 促进血小板的生成; 释放功能性循环血小板。,TPO的主要作用,TPO,Ptatelet,TPO,IL-11,EPO,Megakaryocyte,TPO,IL-3,EPO,Meg-Progenitor cell,SCF,SCF,IL-3,GM-CSF,TPO,IL-1,IL-3,IL-6,Flt3,SCF,GM-CSF,TPO,CFU-Meg,CFU-GEMM,临床研究 肿瘤放化疗诱发的严重血小板减少 大剂量化疗配合外周血干细胞动员 自体骨髓移植血小板的动员 慢性血小板减少(HIV、 ITP ) 肝脏疾病,特比澳(TPO)三期临床试验 接受化疗的恶性淋巴瘤、支气管肺癌患者或其它实体肿瘤患者; 诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病。 ITP慢性难治性ITP患者 病程6个月; 经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效; 血小板计数30109/L。,期临床试验的结论 有效性 减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度; 加速血小板计数恢复速度; 减少化疗后输注血小板次数和数量。 特比澳可一过性升高ITP患者的血小板计数,并能维持一段时间。 安全性 不良反应轻,安全性较好。 个别患者可出现一过性滴低度抗TPO抗体,该抗体不具有中和TPO的活性。 对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响。对血小板形态、聚集功能和凝血功能无明显影响。,五、肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子(TNF)是由激活的巨噬细胞产生,且在体内外能够特异性杀伤某些肿瘤细胞,而对正常细胞不起作用。 巨噬细胞产生的命名为TNF; 淋巴细胞产生的命名为TNF。,TNF 和二者具有共同受体,生物活性相似,它们的基因定位于第6号染色体短臂。 TNF 能激活中性粒细胞的吞噬功能和粘附在内皮细胞上的能力;还能使各种细胞诱生GMCSF,对体外培养的各种造血祖细胞呈强烈的抑制作用。,TNF杀伤肿瘤细胞还需要机体免疫系统的共同参与,除具有直接杀伤肿瘤细胞作用外,还与多种效应细胞及细胞因子尤其是IFN有关。,主要表现在三个方面: (1)对TNF不敏感的肿瘤细胞合并使用TNF和IFN 产生细胞毒作用。 (2)对TNF敏感的肿瘤细胞、较低剂量的TNF和IFN 联合应用即可加强肿瘤细胞的细胞毒作用。 (3)体外合并使用TNF和IFN 可使靶细胞存活率大大下降。,副作用 (1)

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