药剂学02药物溶液的形成理论.ppt

第一节 药用溶剂的种类及性质 第二节 药物的溶解度与溶出速度 第三节 药物溶液的性质与测定方法,第二章 药物溶液的形成理论,第一节 药用溶剂的种类及性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础 以溶液状态使用的制剂： 注射剂； 内服的有： 合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用的有： 洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴 鼻剂等； 高分子溶液,（一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。 （二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,第一节 药用溶剂的种类及性质,一、药用溶剂的种类,第一节 药用溶剂的种类及性质,一、药用溶剂的种类,（二）非水溶剂,第一节 药用溶剂的种类及性质,一、药用溶剂的种类,（二）非水溶剂,第一节 药用溶剂的种类及性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。 （一）介电常数 （二）溶解度参数,二、药用溶剂的性质,（一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubility parameter),两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,二、药用溶剂的性质,第一节 药用溶剂的种类及性质,一些药物的摩尔体积与溶解度参数,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 对新化合物而言更有意义。,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,一、药物的溶解度,1.药物的特性溶解度及测定方法,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,一、药物的溶解度,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行； 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,第二节 药物的溶解度与溶出速度,（二）溶解度的测定方法,一、药物的溶解度,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,1.药物溶解度与分子结构 相似相溶,2. 溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,3. 多晶型的影响,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,4. 溶剂化物,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,一、药物的溶解度,在多数情况下，溶解度和溶解速度按 水合物无机物有机化物的顺序排列,第二节 药物的溶解度与溶出速度,4. 溶剂化物,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,一、药物的溶解度,第二节 药物的溶解度与溶出速度,5. 粒子大小的影响,对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1100nm时溶解度随粒径减少而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,6. 温度的影响,（1）pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,7. pH值与同离子效应,（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,7. pH值与同离子效应,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,8. 混合溶剂的影响,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,潜溶(cosolvency)： 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,8. 混合溶剂的影响,（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,8. 混合溶剂的影响,潜溶剂提高药物溶解度的原因：,（1）加入助溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,助溶（hydrotropy)： 难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂,助溶剂常分为两大类： ：某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。 ：酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,（1）加入助溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,（2）加入增溶剂： 增溶(solubilization) 某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：,（2）加入增溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气 隔绝而受到了保护； 防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。, 增溶剂的种类： 种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ； 对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。,影响增溶的因素：,（2）加入增溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响, 药物的性质 增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。 加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。 增溶剂的量： 若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,影响增溶的因素：,（2）加入增溶剂：,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,9.添加物的影响,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。 溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。,（一）药物溶出速度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,二、药物的溶出速度,（一）药物溶出速度的表示方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,二、药物的溶出速度,可根据Noyes-Whitney方程分析 1. 固体的粒径和表面积 2. 温度 3. 溶出介质的性质 4. 溶出介质的体积 5. 扩散系数 6. 扩散层厚度 片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,第二节 药物的溶解度与溶出速度,二、药物的溶出速度,第三节 药物溶液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。 渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。,一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,用冰点降低法可间接求得渗透压。 毫渗透压摩尔浓度比的测定：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。 渗透压比=OT/OS 式中：OT测得药物溶液的渗透压摩尔浓度； OS测得标准液0.9% NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。 渗透压比等于1为等渗溶液 渗透压比大于1时为高渗溶液 渗透压比小于1时低渗溶液。,（二）渗透压的测定方法,第三节 药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压,（三）等张溶液,第三节 药物溶液的性质与测定方法,一、药物溶液的渗透压,1. 测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度计测定 2. 测定法 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，在测定供试品溶液渗透压摩尔浓度,1.生物体内的不同部位的pH值 血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,第三节 药物溶液的性质与测定方法,二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,第三节 药物溶液的性质与测定方法,1.生物体内的不同部位的pH值,2.药物溶液的pH值 药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。 注射液的pH值应在49范围内，否