药理学人工合成抗菌药.ppt

第 43 章 人工合成抗菌药,第一节 喹诺酮类抗菌药,【概述】,喹诺酮是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。按抗菌谱、抗菌活性及药物代谢动力学的差异，分为四代。,第一代（1960年代）的萘啶酸等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用； 第二代（1970年代）的吡哌酸等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。 第三代（1980年代）在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类喹诺酮类药物，如诺氟沙星（氟哌酸）等。 第四代（1990年代）为莫西沙星等新氟喹诺酮类。,【药理作用】,奎诺酮类药物为广谱杀菌药，杀菌浓度抑菌浓度的24倍。具有较长PAE。对G菌作用强于对G菌作用。 第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。 第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。,第三代产品 除对G菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等G球菌及结核杆菌。 第四代产品 除了保持第三代抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对G菌和厌氧菌的活性显著强于第三代的氟哌酸、丙氟哌酸等。,【抗菌作用机制】,1、喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制DNA 回旋酶 细菌DNA分子的长度一般超过1000m，需要形成负超螺旋结构才能装配到尺度更小（12m）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋DNA形成。DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。,DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。,喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过 抑制其切口和封口功能，而阻碍DNA的合成， 最终导致细菌死亡。,2、作用于DNA拓扑异构酶 近年发现，喹诺酮类药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶。 拓扑异构酶为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。,对于革兰阳性菌，喹诺酮类主要作用于拓扑异构酶。对于大多数革兰阴性菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的作用靶点。 真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶，喹诺酮类药物在高浓度时对其有抑制作用。,【耐药性】,细菌对喹诺酮类先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。耐药机制包括： 1.靶点突变 细菌DNA回旋酶A亚基变异，对喹诺酮类的亲和力下降。 2. 细胞膜通透性降低 外膜孔蛋白OmpF的基因失活，特异孔道蛋白表达减少，细菌细胞膜通透性降低， 喹诺酮类在菌体内积蓄量减少 3. 主动泵出增强 norA基因高表达，其介导的主动泵蛋白表达增多， 促使药物泵出菌体，导致奎诺酮类在菌体内积蓄减少。,如果细菌长时间暴露在药物次抑菌浓度下，则耐 喹诺酮类药物菌株增多，且耐药性稳定，不易恢复敏感性，并同时出现对泰能(亚胺培南西司他丁）的交叉耐药，但对头孢他定、头孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林则不出现交叉耐药。,【体内过程】,吸收： 大部分品种口服吸收迅速而完全，12 h内达到血药峰浓度，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%100%。喹诺酮类也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。,喹诺酮类口服吸收良好，生物利用度高，体内 组织浓度高于血药浓度。,分布： 血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。左氟沙星具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。,消除： 大多数主要是以原形经肾脏排出，培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量约在11%44%，其余药物则约为50%90%。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星的t1/2最长，可达30 h，而诺氟沙星和环丙沙星则较短。,【临床应用】,目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代氟喹诺酮类和第四代喹诺酮类药物。可用于：,对单纯性膀胱炎疗效近100，慢性复杂性尿路感染有 效率达7090，对前列腺炎有效率在5070。,1泌尿生殖道感染 尿中药物浓度足以抑制泌尿生殖系统常见致病菌，如大肠杆菌、淋球菌、肠球菌及其他G肠杆菌科致病菌，可用于治疗膀胱炎、尿道炎、急慢性肾盂肾炎、淋病、阴道炎、宫颈炎和前列腺炎等。,环丙沙星、氧氟沙星为首选。,2肠道感染与伤寒 喹诺酮类对所有感染性腹泻的病原菌均有强大的杀灭作用，且对肠道常见感染菌不易产生耐药性，亦不易发生肠道菌群紊乱。 为治疗感染性腹泻的首选药，对细菌性痢疾、沙门菌肠炎、旅游者腹泻、弯球菌肠炎疗效良好。 治疗伤寒尤其突出，单独口服不需联用其他药物，是治疗多重耐药伤寒和慢性带菌者的首选药物。,3呼吸道感染 对呼吸道常见致病菌如流感杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉菌、支原体均有较好抗菌活性，对肺炎链球菌和绿脓杆菌活性较差，但仍有中等度作用。 治疗咽炎、扁桃体炎、支气管炎、支气管扩张感染及肺炎有效率为6591。严重感染宜静脉给药。 对肺脓肿、吸入性肺炎等可能合并厌氧菌感染者疗效较差，应合用抗厌氧菌药物。,4其他： G杆菌所致骨髓炎和骨关节感染。 G杆菌所致五官科和皮肤软组织伤口感染。 治疗立克次体、衣原体以及钩端螺旋体引起的感染。 治疗军团菌病、结核病、麻风等。,【不良反应】,喹诺酮类药物一般不良反应均较轻微，特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所接受。 1胃肠道反应 最为多见，与剂量大小有关。平均发生率3.8. 主要表现为中上腹不适，食欲减退，腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，停药后即可恢复。,2神经系统反应 平均发生率1.8，仅次于胃肠道反应。一般出现在服药后23d，停药后症状可消失。 表现为头晕、头痛、失眠、焦虑、烦躁、幻 视。较严重而少见者为有震颤、惊厥和癫痫。,3变态反应 平均发生率0.6，出现神经血管性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、眼睑及球结膜充血、光过敏。偶见过敏性休克。,4软骨组织损害 可对幼龄实验动物造成主要负重关节损害。临床上可引发关节肿胀、肌腱炎、关节痛、肌肉痉挛及腱破裂，停药后症状均可减退。 除非有严格指征，一般不在孕妇及儿童中使用喹诺酮类药物。,5其他： 个别出现早搏、心律紊乱等。快速给药，偶可发生高血压或低血压。实验室检查可有白细胞减少、转氨酶升高以及血清尿素氮/肌酐升高。,【喹诺酮类药物应用注意事项】,1、对喹诺酮类过敏，严重肝、肾功能不全，CNS 原有病变（惊厥、癫痫史）者禁用。 2、孕妇及骨骼未发育完成的小儿不宜应用；乳妇 应用该类药物时，应停止哺乳。 3、喹诺酮类药物能抑制咖啡因、华法林和茶碱等 在肝脏的代谢，同服时可增加这些药物的血药浓 度而引起不良反应。,4喹诺酮类药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。 5喹诺酮类药物吸收受H2受体阻滞药影响，不宜合用。与甾体避孕药合用，可降低避孕效果。,6尿碱化药可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解 度，导致结晶尿和肾毒性。 7呋喃妥因可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染 的作用。,和以往品种比较，喹诺酮类具有以下优点,1、抗菌谱广，对G、G菌均有作用。 2、抗菌活性强，属杀菌剂，可与第三代头孢菌素 媲美。 3、细胞内趋化作用强，对临床重要性日益增加的 胞内菌如军团菌、支原体、衣原体、分枝杆菌、 沙门菌属（特别是伤寒杆菌）的作用好。,4、口服吸收好，生物利用度高，半衰期长，蛋 白结合率低，服药次数减少，使用方便。 5、不良反应少，耐受性好。,由于以上特点，喹诺酮类药物成为抗感染药物中发展最为迅速的一类药物，其增长速度已经大大超过青霉素类和头孢菌素类，在抗感染药物中已经占有相当重要的地位。,喹诺酮类药物具有广阔的临床应用前景。但在长期用药过程中，同样存在一些问题： 细菌耐药问题，尤其是金葡菌和绿脓杆菌的耐 药性在较短时间内较快上升。 对G菌的作用一般不及G菌。 存在中枢神经系统毒性。,【喹诺酮类药物的主要不足】,由于可造成关节软骨组织损害，不主张在儿科 感染中广泛使用，目前儿科用药严格控制在 以下适应证：,囊性纤维性病变儿童的肺、支气管感染; 中性粒细胞减少症患儿的预防感染; 预防鼻咽部脑膜炎球菌带菌者; 耐药菌的尿路感染; 对常用抗菌药物耐药菌所致感染。,【代表药物及其应用】,诺氟沙星（又称氟哌酸） 是第三代中第一个氟喹诺酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。大多数厌氧菌对其耐药。,口服吸收率仅35%45%，粪便排出量最高可达给药量的53%，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。,临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。, 环丙沙星（丙氟哌酸，环丙氟哌酸）,抗菌谱与诺氟沙星相似。口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的37%。t1/2为3.34.9 h。,对革兰阴性 杆菌的体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐氨基糖苷类及第三代头孢菌素类的耐药菌株仍有抗菌活性。,临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反应。,第二节 磺胺类抗菌药 一 、 磺胺类抗菌药的共性,【概述】,磺胺类用于临床已经60余年，由于抗菌谱广、 疗效确切、性质稳定、价格低廉、使用方便， 尤其是TMP用于临床后，明显增强磺胺类药 物疗效，其应用重新受到重视。,磺胺类药物为广谱抑菌剂。对G和G菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。,【药理作用】,由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢叶酸合成酶催化蝶啶和对氨基苯甲酸（ PABA ）合成二氢蝶啶，再与谷氨酸盐生成二氢叶酸，并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸。,【作用机制】,磺胺类药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖。,宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此磺胺类药物不影响人体细胞的叶酸代谢。,细菌对磺胺类的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于： 细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对磺胺类亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争。 某些耐药菌株降低对磺胺类的通透性。 细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱磺胺类对二氢叶酸合成酶的抑制作用。,【耐药性】,1吸收： 大多数全身应用的磺胺类药物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各药仅表现为吸收速度不同。 2分布： 磺胺类血浆蛋白结合率不同，除磺胺嘧啶为20%25%外，其余大多在80%90%。可广泛渗入全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液，但不能进入细胞内液。能透过血脑屏障进入脑脊液。也能进入乳汁和通过胎盘屏障。,【体内过程】,3代谢： 主要在肝脏经乙酰化代谢，代谢产物无抗菌活性。柳氮磺吡啶可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治疗炎症性肠道疾病。 4排泄： 原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄，部分药物可自肾小管重吸收。,1肾脏损害,【不良反应】,磺胺及其乙酰化产物溶解度在尿液中低，可 形成结晶沉淀，出现结晶尿、管形尿、血尿 等。,结晶沉淀的产生与尿中药物的浓度和溶解度 有关，而溶解度与尿液pH值有关。,增加饮水量，碱化尿液可以减少肾脏损害。,2过敏反应,3血液系统反应,较多见，表现多样，可为皮疹、药热、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、光敏性皮炎以及溶血性贫血。,可抑制骨髓，出现粒细胞减少和血小板减少。 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者易出现溶血性 贫血。,5核黄疸,6其他,消化道反应，亦可导致肝损害，出现黄疸、肝 功能减退，严重者发生肝坏死。,新生儿肝酶系发育尚未完全，磺胺类药与胆红 素竞争血浆蛋白结合位点，使游离胆红素增高， 易发生高胆红素血症和核黄疸。,4、神经系统反应： 头晕、头痛、萎靡、失眠等,【磺胺药的分类】,1、全身应用磺胺,（1）短效类 磺胺异恶唑、磺胺二甲嘧啶 t 1/2为24 h,（2）中效类 磺胺甲恶唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD） t 1/2为612 h,（3）长效类 磺胺多辛，t 1/ 2为150200 h,2、局部应用磺胺类,（1）柳氮磺吡啶,口服不易吸收，用于肠道手术前预防感染。,（2）磺胺米隆、磺胺嘧啶银 用于大面积烧伤。,（3）磺胺醋酰 用于眼科。,一、甲氧苄啶 （Trimethoprim ，TMP） 强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与磺胺类相似，通常与中效磺胺类制剂磺胺甲恶唑（SMZ）或磺胺嘧啶（SD）合用。,第三节 其他合成抗菌药