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文档简介

,第六章 芳酸及其酯类药物的分析,本类药物的结构特征(共性),苯环,本类药物的游离羧基酸性比较强,可成盐或成酯。,羧基-COOH直接与苯环相连.如水杨酸类、苯甲酸类药物;或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连,如其他芳酸类。,其他取代基:如酚羟基、氨基等,P113,本章主要涉及三类药物,(1)水杨酸类:代表药物有水杨酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。,(2)苯甲酸类:代表药物如苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。,(3)其他芳酸类:代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。,第一节 典型药物分类与理化性质,SA(Na),ASA,3.,一、水杨酸类,(一)典型药物,1、大多为固体,具有一定的m.p。,2、除其盐易溶于水外,其余药物在水中难溶, 易溶于有机溶剂。,3、酸性较强。水杨酸酸性(pKa2.95)阿司匹林(pKa3.49)苯甲酸(pKa4.25)碳酸(pKa6.3)。 4、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基,可用NaNO2法测定。,5、具有苯环和其他特征官能团,均具有UV和IR 特征吸收光谱。 6、芳酸酯类易水解,生产和贮存时注意防止水解。,(二)主要理化性质,二、苯甲酸类,苯甲酸(钠),羟苯乙酯,丙磺舒,甲芬那酸,1、大多为固体,具有一定的m.p。 2、除其盐易溶于水外,其余药物在水中难溶,易溶于 有机溶剂。 3、具有苯环和其他特征官能团,均具有UV和IR特征吸 收光谱。 4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。 5、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。 6、大多可用氢氧化钠液滴定,苯甲酸钠可采用双相滴 定法测定含量。,(二)主要理化性质,三、其他芳酸类,(一)典型药物,氯贝丁酯,布洛芬,(二)主要理化性质,1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体,有特臭, 易溶于有机溶剂,难溶于水。可加碱水解。 2、布洛芬为固体,具一定m.p。易溶于有机溶剂,难溶于水。 3、均具有UV和IR特征吸收光谱。 4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。,第二节 鉴别试验,根据其理化性质,主要的鉴别试验有显色反应、沉淀反应和吸收光谱法等。,一、三氯化铁反应,1.水杨酸及其盐 FeCl3试液 紫堇色铁配位化合物 中性或弱酸性pH4-6,H+,Fe Fe +12HCl,本反应的适宜pH为46,在强酸性溶液中配位化合物分解。 阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈紫堇色; 对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后,与三氯化铁试液反应呈紫堇色; 贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后,加盐酸呈微酸性后,与三氯化铁试液反应呈紫堇色,2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液,与三氯化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。 3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后,在pH56水溶液中与三氯化铁试液反应,即生成米黄色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应(紫色)。,二、重氮化-偶合反应(芳香第一胺反应),碱性萘酚 偶氮染料,(1),( 2 ),2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基,加酸水解后生成对氨基酚也有本反应发生。,三、氧化反应 甲芬那酸与重铬酸钾试液反应。,四、水解反应,1.阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3试液 水杨酸钠醋酸钠,H+化,SA(白色)HAc(臭味),ASA,SA-Na,+ Na2CO3, H2SO4,2NaAc + H2SO4,2HAc(臭) ,Na2SO4,2.双水杨酸也有类似反应;,3.氯贝丁酯加碱水解后,可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。,4.羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后,可与硝酸汞试液反应。,五、分解产物反应,1.苯甲酸盐分解升华反应 2.丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后,分解生成的 亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显硫酸盐反应。,+ 3NaOH,+ Na2SO3,+ HN(CH2CH2CH3)2,Na2SO3 + O,Na2SO4Ba2,3.丙磺舒高温加热,六、UV吸收光谱 UV吸收光谱为电子光谱,一般只有23个较宽的吸收峰,分子结构中的微小改变,紫外吸收光谱变化不大,故其鉴别特征不如IR光谱。 一般可利用紫外特征吸收光谱(最大与最小吸收波长)及两波长处吸收度比值。,七、IR吸收光谱 IR 吸收光谱为分子的振转光谱,它比UV光谱专属性好,因此多用于药物的鉴别。,图如下:,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,主要项目有:游离水杨酸、溶液澄清度、易炭化物。,(一)合成工艺,CO2,H+,+(CH3CO)2O,乙酰化,HAc,ASA,SA,(二)水杨酸的检查: ASA中SA的来源有: (1)生产过程中乙酰化不完全; (2)贮藏过程中水解产生。,检查原理:利用阿司匹林结构中无酚羟基,不与高铁盐(Fe3+)作用,而水杨酸则可与Fe3+反应生成紫堇色,在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进行比较,不得更深,从而控制游离水杨酸的限量。 阿司匹林原料与其制剂(片剂、肠溶片、栓剂)均需作本项检查,限量分别为0.1、0.3%、1.5%、1.0。,二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,(一)间氨基酚杂质的产生 两种来源途径: (1)合成原料中反应未完全留下; (2)在贮藏时受热受潮脱羧(CO2)产生。,(二)双相滴定法及检查原理 中国药典2000版(Ch.P2000)采用双相滴定法进行。利用PAS-Na不溶于乙醚,而间氨酚易溶于乙醚性质,在乙醚中加入水,用盐酸(0.1mol/L)滴定,以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐酸盐在乙醚中不溶,而溶于水中。,三、羟苯乙酯中有关物质的检查 本品有关物质检查采用反相TLC法 (略),四、甲芬那酸中特殊杂质的检查 检查“铜盐”与“有关物质”:VIS、AAS与TLC法(略),五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 对氯酚及挥发性杂质检查:GC、HPLC法( 略),(三)HPLC法 USP(24)采用离子对高效液相色谱法检查间氨酚的限量。,第四节 含量测定,一、酸碱滴定法(中和法): 阿司匹林原料与其片剂在Ch.P2000中采用本法进行,但具体操作方法有所不同。,(一)直接滴定法:用于阿司匹林原料测定,原理:,+ NaOH,中性乙醇,酚酞,+ H2O,利用ASA中游离羧基的酸性,以中性乙醇为溶剂,直接以 NaOH滴定液滴定。,注意事项: (1)为便于溶解而又防止在滴定时水解发生,使测定结果偏高,需采用中性乙醇为溶剂。,(2)滴定时应不断振摇,速度稍快,室温下进行,否则可使样品发生水解而使结果偏高。,(3)以酚酞为指示剂,粉红色出现30秒不退即为终点。,(4)计算公式:(详见P7071)。 含量,100,其中:V终点消耗NaOH滴定液体积;,F滴定液校正因数实际浓度/规定浓度;W样品重量(mg),T滴定度 ;,(二)两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。,因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸,故不能采用直接滴定法,而须采用先中和与供试品共有的酸(稳定剂及水杨酸),再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。,1、中和(第一步):,+ NaOH,+ NaAc+SA-Na+酒石酸钠,2、水解与测定(第二步):,(水解),加40.00ml(过量)NaOH液,水浴加热15分钟,+ NaAc,SA-Na,(回滴),2NaOH (剩余) + H2SO4,酚酞,Na2SO4 + 2H2O,注意事项: (1)碱液在受热时极易吸收空气中CO2,用酸回滴时使测定结果偏低。故需在相同条件下作空白试验校正。 (2)第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得,再精密加入40ml氢氧化钠滴定液(可从滴定管上加入)。 (3)水浴加热应在15分钟以上并振摇,保证水解完全。 (4)计算公式:见下页(详见P7071)。,(三)水解后剩余滴定法 USP(24)用于ASA原料的测定(略) 羟苯乙酯也采用此法。,(V空- V样)H2SO4 . T . F . W片 每片ASA含量占标示量% = 100%,W样 . 标示量 1000,二、亚硝酸钠滴定法(重氮化法) 为Ch.P2000 PAS-Na采用的含量测定方法,永停法指示终点。 ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O,其中:V空、V样 回滴时消耗硫酸滴定液的体积数(ml)。 W片 平均片重(g)。标示量(g/片)。,原理: 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐,易溶于水,其水溶液呈碱性,可用盐酸滴定液滴定,但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水,并使滴定终点的pH突跃不明显,不利于终点的正确判断。利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质,在水相中加入与水不相溶的有机溶剂(如乙醚),并置分液漏斗中进行滴定反应,滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中,使滴定反应完全,终点清晰,同时可降低苯甲酸的离解。,三、双相滴定法,四、UV法 (一)直接UV法 中国药典采用此法测定丙磺舒含量,中国药典多采用百分吸收系数 ( ) 法计算。 注意这一方法的计算公式:,五、HPLC法 1.Ch.P(2000)用于测定ASA栓剂 2.丙磺舒原料含测,(二)离子交换UV法 氯贝丁酯含测 (三)柱分配色谱UV法 USP(24)用于ASA胶囊含测,第五节 体内药物分析,一、血清中ASA和SA浓度的HPLC测定法 (略),二、尿中丙磺舒的固相萃取净化HPLC 分析法 (略),三、HPLC法测定人血浆中布洛芬含量 (略),本

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