血脂领域20年点评和202展望.ppt

血脂领域2011年点评和2012展望,赵水平 中南大学湘雅二医院,提纲,2011年血脂领域重要文献 SHARP SATURN AIM-HIGH HPS长期随访结果 2011年血脂领域的重大事件 ESC/EAS血脂指南的发布,2012年的展望 ATP IV的公布 HPS2的结果 CETP抑制剂临床试验,SHARP：入组标准,慢性肾病（CKD）史 没有透析：2次肌酐测量值升高 男性：1.7 mg/dL（150 mol/L） 女性：1.5 mg/dL（130 mol/L） 接受透析：血透或腹透 年龄40岁 没有心梗或冠脉血运重建史,SHARP: Randomization structure,Randomized (9438),simvastatin 1054,placebo 4191,eze/simva 4193,placebo 4620,eze/simva 4650,886 re-randomized,Main analyses of safety and efficacy,4.9 years,+ 457,+ 429,1 year,试验设计的点评,这不是一个验证依折麦布在他汀基础上进一步获益的研究 研究的主要科学问题是：降胆固醇治疗是否能给CKD患者带来心血管获益 一年时单用辛伐他汀重新随机的做法是为了验证联用与单用的安全性接近,风险比& 95% CI,事件,安慰剂,依折麦布/辛伐他汀,依折麦布/辛伐他汀 更优,安慰剂 更优,（n=4620）,（n=4650）,严重冠脉事件,213,（4.6%）,230,（5.0%）,非出血性脑卒中,131,（2.8%）,174,（3.8%）,任何血运重建操作,284,（6.1%）,352,（7.6%）,严重动脉粥样硬化事件,526,（11.3%）,619,（13.4%）,0.83（0.74-0.94）,p=0.0021,严重血管事件,701,（15.1%）,814,（17.6%）,0.85（0.77-0.94）,p=0.0012,1.0,1.2,1.4,0.8,0.6,在MAE和MVE上都有获益,其他心源性死亡,162,（3.5%）,182,（3.9%）,出血性脑卒中,45,（1.0%）,37,（0.8%）,其他严重血管事件,207,（4.5%）,218,（4.7%）,0.94（0.78-1.14）,p=0.56,0,10,20,30,40,0,5,10,15,20,25,30,治疗组间的平均LDL胆固醇差异（mg/dL）,事件发生率降低呈比例性相关（95% CI）,更多对比更少,（5项试验）,他汀类对比对照组,（21项试验）,CTT：按试验中点时LDL-C降低程度分类的对严重血管性/动脉粥样硬化性事件的影响,SHARP研究结果的点评,再一次确证了胆固醇理论 慢性肾病患者降胆固醇的获益与传统心血管高危/极高危患者近似 依折麦布与辛伐他汀联合治疗长期的疗效和安全性 有助于进一步认识选择性胆固醇吸收抑制剂的临床应用价值 为血脂异常的防治以及通过新型降胆固醇药物改善高危人群的心血管病预后提供了新证据,AIM-HIGH研究提前终止使烟酸类药物的临床益处未能得到确证,血管性疾病 年龄45岁,致动脉粥样硬化性血脂异常（HDL149； LDL160）,辛伐他汀,辛伐他汀 + niaspan,3-5年,3300名患者， 60个研究中心（美国和加拿大）,CV死亡 NFMI 脑卒中 ACS,两组的LDL-C目标均为80 mg/dl（必要时可以加用依折麦布）,假设 -辛伐他汀组的事件发生率为30% -辛伐他汀-烟酸组的事件发生率为23% - 安慰剂组的发生率为46%，相对降低50%,2年的募集期,点 评,优先药物治疗的基础上，特别是已接受强化他汀治疗，再增加获益实属困难。 94%试验前已接受他汀，20%已接受烟酸治疗 治疗组HDL-C增加9.8%, 难指望显著获益。,点 评,阴性结果表明，在此类人群中他汀治疗基础上，加用烟酸并不能增加获益。 但是，并不是说烟酸无用，烟酸仍是一类有效的调脂药物。,Comparison of the Progression of Coronary Atherosclerosis for Two High Efficacy Statin Regimens with Different HDL Effects: SATURN Study Results,SJ Nicholls, CM Ballantyne, PJ Barter, MJ Chapman, RM Erbel, P Libby, JS Raichlen, M Borgman, K Wolski and SE Nissen,Cleveland Clinic Heart & Vascular Institute,SATURN研究设计,1385例患者再随机化 LDL-C 3.0 mmol/L 和TG 5.65 mmol/L,LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TG=甘油三酯; CAD=冠心病（coronary heart disease）; RSV=瑞舒伐他汀; ATV=阿托伐他汀 Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 11191129.,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,时间加权的脂质水平和hsCRP,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,中位数,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,SATURN Study,P=0.17,(n=520),(n=519),Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,组间比较；*与基线比较,(n=520),(n=519),瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,他汀类IVUS研究中PAV的变化与 所达到LDL-C水平的关系,ILLUSTRATE3 阿托伐他汀+安慰剂,REVERSAL1 阿托伐他汀 80mg,REVERSAL1 普伐他汀 40mg,ASTEROID2 瑞舒伐他汀 40mg,1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al. TBC,进展,逆转,仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究,SATURN4 阿托伐他汀 80mg,SATURN4 瑞舒伐他汀 40mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,SATURN研究点评,动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的相关性 以IVUS作为检测手段，以斑块负荷为替代终点的研究对于临床实践的价值,现有证据表明,人体内动脉粥样硬化斑块可消退 斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关 他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展,Lancet 2011-11-23,更延长的他汀降低LDL-C治疗，绝对可使心血管事件显著减少。 而且，在HPS研究中止后，其益处至少持续5年，并无任何害处。 该结果进一步支持， 立即开始他汀治疗，并长期坚持。,2011年ESC/EAS血脂指南,精要点评,2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述,European Heart Journal 2011;32:17691818,2011 ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格,European Heart Journal 2011;32:17691818,European Heart Journal 2011;32:17691818,新指南将CKD作为冠心病等危症，并提出对于中重度CKD患者，应使LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL),中重度CKD患者的治疗推荐 (GFR 15-89mL/min/1.73m2),主要亮点,取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略； 干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点； 极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低；,2012年展望,ATPIV的发布？ HPS2研究结果的揭晓将为烟酸的临床益处提供更进一步证据 HPS3在全球的全面启动,2012 AHA ATP IV IN CONCLUSION,Seek to provide guidance to clinicians confronting prevention and treatment decisions in their patients with evidence-based recommendations for: Secondary Prevention: How intensive should statin therapy be? (we focus on statins since the best evidence is for statins to reduce CHD risk) In statin-intolerant patients, what are evidence based alternatives? Primary Prevention: Who merits treatment? How intensive should treatment be?,2012 AHA ATP IV DEVELOPING IN-DEPTH ANSWERS TO,Critical question 1: What evidence supports LDL-C goals for secondary prevention? Critical question 2: What evidence supports for LDL-C goals for primary prevention? Critical question 3: What is the impact of the major cholesterol drugs on efficacy/safety?,HPS-2结果将于2012年底揭晓,患者群: 25,000名高危动脉粥样硬化患者，年龄50-80岁，伴有（a）心梗，（b）外周血管或脑血管疾病，（c）糖尿病+动脉粥样硬化性血管疾病。（c）类占三分之一,* 患者在入组时接受的背景治疗为辛伐他汀 40 mg或依折麦布（EZ）/辛伐他汀 10/40 mg。 如果TC水平3.5 mmol/L（LDL-C 76 mg/dL），则在第8周启动： 依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg；或 安慰剂 主要终点 : 非致命性心梗或心源性死亡、致命性或非致命性脑卒中或血运重建术,非盲法活性治疗导入期,辛伐他汀40依折麦布（背景治疗）,4年随访 2300 MVE,周,安慰剂,HPS2-THRIVE和AIM HIGH 研究设计比较,结论 单纯依据AIM-HIGH试验的临床结果就得出关于烟酸作用的结论还为时过早，因为它的样本量和把握度都还不足,AIM-HIGH和HPS2-THRIVE是不一样的试验，特别是在样本量和把握度方面。 AIM-HIGH研究只有约3,400名患者参加，而HPS2-THRIVE在样本量上要大8倍，有25,000多名患者入组。 而且，AIM-HIGH提前停止，发生的事件少于原计划的850例心血管事件，而HPS2-THRIVE有望收集到约3,000例此类事件。 基于其样本量，AIM-HIGH的把握度可以检验相对更大的风险降低，估计差异为25个百分点。 有25,000名患者参加的HPS2-THRIVE研究的把握度足以发现有临床意义的但可能被AIM-HIGH这种样本量的研究所忽视的风险降低。,CETP功能: 在脂蛋白之间转运中性脂质,41,Lipid-poor ApoA-I (pre- HDL),HDL3c,HDL3b,HDL3a,HDL2a,HDL2b,VLDL,LDL,CETP,CETP,Niesor et al. J Lipid Res. 2010;51:34433454.,Atherogenic CETP Activity Increase LDL-C and decreases HDL-C,Anti-atherogenic CETP Activity Promotes the removal of cholesterol from plaque,已进入临床研究阶段的CETP抑制剂,Torcetrapib（Pfizer） 因ILLUMINATE研究中发现的安全性问题（血压升高5mmHg，醛固酮水平升高，心血管死亡和全因死亡率均有所升高） Dalceptrapib（Roche） III期研究正在进行中 Anacetrapib（MSD） DEFINE HPS3（REVEAL-TIMI55）,HPS3-REVEAL-TIMI-55,已经完成 还未发表,已经完成 还未发表,图1. 正在进行/计划进行的CETP抑制剂临床试验,*与现行的标准治疗相比,5年的重大CV事件,近期ACS,计划15,600例,已经停止募集；预