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文档简介

主 讲 人:马秀璟 讲习组成员:周跃华、金芳,中药、天然药物中试研究 技术指导原则,药品审评中心 2005.7,2,一、起草背景及指导思想 二、整体结构 三、主要内容 四、有关问题的说明 五、结语,3,一、起草背景 药品管理法和药品注册管理办法的实施 中试研究的重要性 中试研究的现实,4,一、起草背景 无系统的中试研究指导原则 中试研究中存在的问题较多 申报资料中存在的问题,5,一、起草背景,1990年卫生部药政局发布了中药新药研究指南,要求:“对确定工艺后,应有三批以上的中试结果,从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度”。 1999年国家药监局发布了中药新药研究的技术要求,对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。,6,中试研究中存在的问题,中试工艺研究不够 中试工艺参数确定有误差 不进行中试或者流于形式 有关数据的积累和综合分析不够 大生产难以实施,7,中试研究资料中存在的问题,通过对200个品种分析,发现的主要问题: 未提供中试数据 中试规模小、批次不足 成品率低 数据不全,主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。,8,一、指导思想,明确中试研究的意义 强调中试研究的目的 指导和规范中试研究 体现一般原则和具体问题具体分析 顺利实施生产,9,二、整体结构,一、概述 二、基本内容 (一)中试研究的作用 (二)中试研究的有关问题 1、规模与批次 2、质量控制,10,三、主要内容,11,(一)概述1,明确了中药、天然药物中试研究的概念 中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后,采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。 中试研究是小型生产模拟和放大试验。 目的:实现工业化生产,并使样品质量相对稳定、可控。,12,(一)概述2,强调了中试研究的重要意义 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善 是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节 直接关系到药品的安全、有效和质量可控。,13,根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。 为大生产设备选型提供依据。 根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。 中试研究是实验室向工业化生产过渡的“桥梁”,中试研究的意义,14,通过中试制订产品的生产工艺规程(草案) 。 在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠性。 产品的原材料等技术经济指标问题。,中试研究要实现的目标,15,(一)概述3,本技术指导原则的作用 为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。,16,工艺路线已确定。 小试的工艺考察已完成,工艺过程及工艺参数已确定。 如: 提取(时间、方法、溶剂)、分离纯化、浓缩(方法、温度)、中间体和成品的质量控制等。 小试工艺基本可行、稳定。 原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。 成熟的小试是进行中试的最主要的基础,进行中试研究的前提条件,17,(二)基本内容,1、中试研究的作用 为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠,所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。 通过中试研究,可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题,以减少药品研发的风险。 修订、完善制备工艺及工艺参数,18,有关说明,“质量标准制订”:是指在质量标准前期研究的基础上,根据中试样品的检测结果最终确定。 制订过程中对上述内容的有关讨论,19,(二)基本内容,2、中试研究的有关问题 中试研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。 中试样品如用于临床研究,应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备。 有关说明:设备、场地,20,(二)基本内容,2、中试研究的有关问题 由于药品剂型不同,所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异,因此在中试研究中要结合剂型,特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。 (1)规模与批次 (2)质量控制,21,中试研究的规模,一般原则: 中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。 为什么这样定? 1000个制剂单位:制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等。,22,中试研究的规模,不同剂型和工艺应有所区别: 适当扩大中试规模 装量大于或等于100ml的液体制剂 适当降低中试研究投料量 1、有效成分、有效部位为原料 2、 以全生药粉入药的制剂等 均要达到中试研究的目的;半成品率、成品率应相对稳定,23,中试研究的批次,一般要求 申报临床研究时,应提供至少1批稳定的中试研究数据,包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。 中试研究一般需经过多批次试验,以达到工艺稳定的目的。 关于“至少1批稳定的中试数据”和对批次的讨论,24,中试研究规模与批次,补充申请 变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料,但改变辅料的除外。 对上述内容的理解及说明 改变装量规格的一般不提供中试生产数据,多数补充申请需要提供。 举例:增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等 。,25,中试研究的质量控制,中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据,注意建立中间体的内控质量标准。 半成品和成品的质量检查 与含量测定相关的药材,应提供所用药材及中试样品含量测定数据,并计算转移率。 对上述内容的理解和讨论,26,中试研究关注的问题,关键工艺技术参数的考察 工艺与设备的适应性考察 过程中的质量控制 生产可行性和成本核算 申报资料的整理,27,成分复杂,工艺复杂。一般以中药材为起始原料,除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。 剂型不同,工艺研究过程中的关键控制点不同。 例:颗粒剂、口服液、注射液,中药制备工艺的特点,28,原药材、辅料要符合要求 药材、辅料有无法定标准 注意药材品种 依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求,主要考察内容,29,关键工艺技术参数的考察 以小试结果为基础,结合设备,进行工艺优化,不同工艺,质控点不同。 提取工艺:浸膏得量/率、有效成分/指标成分含量 分离、纯化工艺:如醇沉工艺:醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等,使用有机溶剂:安全性、防爆措施、环保等 浓缩、干燥工艺:方法、 温度、时间等 成型工艺:方法、辅料等,30,关键工艺技术参数的考察 例:颗粒剂:水提、醇提 提取:药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等 分离、纯化:滤过速度、醇沉 浓缩:温度、浸膏的相对密度、浸膏量 制粒成型:制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目 干燥:干燥温度和时间,31,设备及其性能的适应性,实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同,但中试生产和大生产设备的原理应一致,与设备的技术参数基本相符 。 例:1、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。 2、原回流提取、浓缩分步进行,现为热回流抽提-浓缩机组引起的改变。,32,工艺参数改变:程度、原因等 质量改变: 关注中试工艺和小试工艺的异同,同时应关注变化对产品质量的影响程度。,小试、中试工艺参数和质量的比较,33,提供的资料简单甚至有误缺乏评价的客观基础,导致发补,延误注册进程。 一般要求提供的内容: 批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。,资料整理,34,例,35,例:,36,例:,37,例:,38,四、有关问题的说明,39,临床试验用样品的生产车间必须符合药品生产质量管理规范条件 中试研究数据和实验室研究数据的比较,互联网征求意见和长春座谈会意见,40,相似点: 中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善,是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。 供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。 规模:制剂处方量的10倍以上。 质量控制,与中药新药研究的技术要求中试研究的比较,41,不同点: 增加了中试研究的定义 供质量标准制订的样品 增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。 增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。,与中药新药研究的技术要求中试研究的比较,42,不同点: 提出了对中试规模的一般原则,并关注一些剂型的特殊性。 强调了需要经过多批次试验,

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