磺胺甲基异恶唑的生产工艺.ppt

磺胺甲基异恶唑的生产工艺,化药1103 崔家豪 黄赵华 李芷欣 傅春柳 林小娃 陈静 崔蕴雯 蒋恒波,磺胺甲基异恶唑的结构式,中文别名：磺胺甲基异恶唑；新诺明；新明磺；3-对氨基苯磺酰胺基-5-甲基异恶唑 ； 磺胺甲恶唑 化学名：N-(5-甲基-3-异恶唑基)-4-氨基苯磺酰胺 分子式：C11H13N3O3S 熔 点：195， 沸 点：482.2Cat760mmHg， 折 射 率：1.626， 闪 光 点：245.4C 性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。难溶于水，易溶于稀盐酸、氢氧化钠溶液或氨试液中。,磺胺甲基异恶唑的性质,本品为磺胺类抗菌消炎药，用于尿路感染、呼吸道感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎。抗菌谱与SD相似，但抗菌作用较强。 磺胺药在体内的代谢产物乙酰化物的溶解度低，容易在尿道中析出结晶而致结晶尿、血尿及闭尿等，大剂量应用时宜与碳酸氢钠同服。与增效剂TMP合用，其抗菌效能有明显增强，可增加数倍至数十倍。临床用于扁桃体炎、急性支气管炎、肺部感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、菌痢及伤寒等。,磺胺甲基异恶唑的用途,磺胺甲基异恶唑的适应症,本品的主要适应症为敏感菌株所致的下列感染： 1.大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和摩根菌属敏感菌株所致的尿路感染。 2.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。 3.肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。 4.由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。 5.治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。 6.卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴细胞计数200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%. 7.由产肠毒素大肠埃希杆菌（ETEC）所致旅游者腹泻。,磺胺甲基异恶唑的不良反应,（1）过敏反应较为常见 ,可表现为药疹 ,严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等 ;也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。偶见过敏性休克。 （2）中性粒细胞减少或缺乏症、 血小板减少症及 再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。 （3）溶血性贫血及血红蛋白尿。 （4） 高胆红素血症。,（5）肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退, 严重者可发生急性肝坏死。 （6）肾脏损害。可发生结晶尿、血尿和管型尿；偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死的严重不良反应。 （7）恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等, 一般症状轻微。偶有患者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。 （8）甲状腺肿大及功能减退偶有发生。 （9） 中枢神经系统毒性反应偶可发生, 表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。 （10）偶可发生无菌性脑膜炎, 有头痛、颈项强直、恶心等表现。,磺胺甲基异恶唑的工业合成路线,磺胺钠盐法(切断法b),苯磺酰氯法(切断法a), 以丁烯腈为原料, 以丁炔腈为原料,磺胺甲基噁唑的合成路线, 以乙酰乙腈为原料, 以乙酰丙酮酸酯为原料,由腈氧化物合成,苯磺酰氯法（切割法a）,对乙酰氨基苯磺酰氯与3-氨基-5-甲基异恶唑的合成。本法的关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。,优势：合成方法很多并已经成熟。工业生产一般采用的是这条路线。,磺胺钠盐法（切断法b）,氯苯磺酸钠与3-氯-5-甲基异恶唑的合成。由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。,不足：在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制。,中间体的合成路线及合成原理：,3-氨基-5-甲基异噁唑的合成,合成原理： 3-氨基-5-甲基异噁唑的结构可知，它是以1,3位上带有活性基团的丁烷衍生物为原料，先形成碳-氮键再环合而得。在直链丁烷衍生物的3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能基，以便闭环时形成碳-氧键；在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基等。这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。,以丁烯腈为原料：,不足：就羟胺而言，尽管氨基氮的亲核能力比羟基氧强，但在此反应中，这种差异还不足以使选择性足够好。 优势：在碱性条件下，使用羟胺的酰基衍生物，比如羟基脲，可以使收率提高到75%。原料从石油裂解得到丁烯-2催化氨氧化制得，成本不高。,丁烯腈与溴气发生加成反应，在羟胺的作用下 生成3-氨基-5甲基异恶唑。,以丁炔腈为原料：,优势： 此法路线短，收率可以达到71%。原料的合成步骤少，且收率高。 不足：但丁炔腈难得、价高，限制了它的应用。,以乙酰乙腈为原料：,优势：此法综合收率可以达到70%左右。 不足：但存在原料供应问题。,以乙酰丙酮酸酯为原料：,乙酰丙酮酸脂与羟氨生成5-甲基异恶唑-3-甲酸酯，再与氨进行亲核加成生成5-甲基异恶唑-3-甲酰胺，再由脱醇反应生成产物3-氨基-5-甲基异噁唑。,不足：生产乙酰 丙酮酸脂的原料易得，但是价格贵， 步骤多，收率低仅40且要用到毒原辅料。,3-氨基-5-甲基异噁唑采用的合成路线：,尽管步骤较长，收率不高，但此路线仍是工业上合成 3-氨基-5-甲基异噁唑的主要方法。,反应条件及温度： （1）生成5-甲基异恶唑-3-氯代酰胺钠盐的反应中，次氯酸钠的 用量对反应有影响，以不超过理论量的5为宜。 （2）在强酸条件下有利于环合反应，通常控制Ph=34 （3）反应温度高时，5-甲基异恶唑-3酰胺收率略有提高， 但质量明显下降，因此生产上一般采用70左右。,磺胺甲基噁唑的最佳合成路线：,采用的是苯磺酰氯法。对乙酰氨基苯磺酰氯与3-氨基- 5-甲基异恶唑缩合，再水解制得。本法的关键在于中间体3 -氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。,优势：合成方法很多并已经成熟。工业生产一般采用的是 这条路线。,(1) 工艺过程,水解：将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，然后 加热至104106保温2h，冷却至85以下用浓盐酸中和至pH10 11，中和最高温度应90。加活性炭脱色，趁热压滤。滤液在75 80再用浓盐酸调pH至4.64.8，冷至2530以下，离心得土黄 色结晶磺胺甲基异噁唑粗品，收率一般为82%左右。,精制：将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭 的洗涤水)中，升温至70，并使其pH值稳定在1011，加活性炭 于8590保温50min后过滤滤液升温至8084，加入少量保险 粉和水合肼，立即用2530%的醋酸中和至pH=5.5(等电点)，缓慢 降温至25，离心，洗去Cl-和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白 色结晶性粉末。熔点168 172，精制收率为8890%。,(2) 工艺原理,羰基化合物(酰胺)的亲核加成-消除反应。,精制时利用磺胺甲噁唑具有两性，在等电点(pH5.5)的溶解度 较小的特点，进行碱溶、酸析，实现重结晶。,(3) 反应条件与影响因素,水解后的中和温度高于90会使磺酰胺分解；采用10% NaOH可减缓设备腐蚀。,磺胺甲噁唑在强碱或强酸中加热可氧化，故精制时采用 Ca(OH)2，再加水合肼等还原剂，并辅以活性炭。用醋酸酸 化是因为醋酸钙的溶解度大，易于从结晶的产品中除去。提 高酸析的温度可提高产品纯度。,磺胺甲基噁唑工艺流程图,“三废”的治理与综合利用,(1) 甲醇和乙醇混合物的处理 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺是一锅法合成的。氨解后蒸出的馏出物中含甲醇、乙醇和氨。 可先用硫酸洗去氨，再蒸馏，回收甲醇，并套用到Claisen缩合反应中。 (2) 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺母液的处理 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成中，蒸馏混合醇，加水处理会得到废水，此废水中含少量产品，可先沉降、过滤，回收少量5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，再加碱调pH12，水解2h，氨气吸收，母液进入生化处理。,(3) Hofmann降解的废水处理 反应后氯仿萃取得到的碱性萃余液可先分出少量氯仿，再供(2)的酰胺废水水解之用。 (4) 水解