肾上腺皮质激素类药第30章.ppt

第三十章 肾上腺皮质激素类药,药理学教研室 新华那比 教授,皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。 激 素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。 具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；,糖皮质激素,肾上腺皮质束状带细胞合成与分泌 氢化可的松（hydrocortisone） 可的松（cortisone） 主要影响糖、蛋白质和脂肪代谢，对水盐代谢影响较小,分泌： 氢化可的松分泌量：20mg/天 应激：200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律： 最高：早晨： 6 8 时 最低：晚上：午夜12时,第一节 糖皮质激素 Glucocorticoids,【化学结构与构效关系】,肾上腺皮质激素类的化学结构,【Structure-effects relationships】,C12双键的引入 ：可的松泼尼松 氢化可的松泼尼松龙 C16羟基的引入： 泼尼松龙曲安西龙 C6甲基的引入 ： 泼尼松龙甲泼尼龙 C9氟的引入： 泼尼松龙倍他米松 地塞米松,抗炎作用及糖代谢作用增强,常用糖皮质激素类药物的比较,【体内过程】,吸收：口服、注射均可吸收，亦可从皮肤、黏膜吸收 分布：入血后90与血浆蛋白结合 代谢：经肝脏转化 排泄：肾脏排泄,1.90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合 肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多 2.可的松和泼尼松在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙,【体内过程】,1. 生理效应,糖代谢：增加肝、肌糖原含量和升高血糖 蛋白质代谢 ：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成负氮平衡 脂质代谢：大剂量长期应用可致向心性肥胖 水和电解质代谢：保钠排钾,【药理作用与机制】,糖代谢： 参与维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。 正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖 的正常水平 升高血糖的机制： 促进糖原异生。 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。 减少机体组织对葡萄糖的利用。 过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱 发糖尿病的倾向。,2. 蛋白质代谢： 促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。 过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,3. 脂肪代谢： 糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成 大剂量使用时，可提高血中胆固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和水牛背-向心性肥胖 4. 对水盐代谢的影响： 较弱的盐皮质激素样作用：促进肾小管对钠的重吸收，增加钾和氢的排出（很弱潴钠排钾。,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素升高血糖的作用,2允许作用 permissive action,特点： 抑制各种原因引起的炎症 抑制炎症反应的不同时期 一定程度地降低机体的防御功能,3抗炎作用,抗炎作用的基本机制 基因效应,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,转录因子（如转录因子活性蛋白-1，AP-1）与DNA上的nGRE结合后，通过mRNA的作用合成细胞因子而引起炎症反应。GCS与GR结合进入细胞核内，与nGRE结合使AP-1的作用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。,GCS与GR结合进入细胞核内，与GRE结合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，许多炎症因子的生成减少，因而发挥抗炎作用。,抗炎作用机制,抑制炎症相关因子的基因转录,抑制细胞因子的基因转录 抑制化学因子的基因转录 抑制黏附分子的基因转录 抑制炎症介质相关酶的基因转录,iNOS,COX-2,PLA2,2)促进抗炎症因子的基因转录 促进脂皮素1转录： 糖皮质激素抑制PLA2的活性，使前列腺素和白三烯等减少。 促进血清白细胞蛋白酶抑制剂的转录： 在炎症部位通过抑制嗜中性蛋白酶活性，抑制炎症的作用 促进白细胞介素10的转录： 促进白细胞介素-1受体拮抗剂的转录： 促进细胞核因子抑制因子转录 NF- 具有激活炎症、自身免疫、凋亡相关因子基因 转录的作用。 3)抑制炎症相关受体基因的表达 速激肽及缓激肽受体基因表达受抑制,抗炎作用作用机制,抗炎作用的机制（2）,磷脂,花生四烯酸,前列腺素,白三烯,致炎作用,磷脂酶A2,糖皮质激素,溶酶体破裂,细胞降解,脂酶1,NO,iNOS,COX,促进抗炎因子的基因转录 促进抑制蛋白脂皮素1（lipocortin 1）的转录 抑制磷脂酶A2 前列腺素、白三烯 促进血清白细胞蛋白酶抗制剂的转录 促进IL-10的转录 促进IL-1受体拮抗剂的转录 促进I-B的转录 抑制炎症相关受体基因的表达,对免疫系统的抑制作用，机制： 对体液免疫及细胞免疫的影响 对细胞因子的影响 对免疫细胞的其他影响,小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫,4.免疫调节作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 使外周淋巴细胞减少，将淋巴细胞移行至血液以外的组织 治疗量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫 消除免疫反应引起的炎症反应 抗过敏作用 减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质,增加红细胞、血小板、中性粒细胞的数量 减少血液中淋巴细胞的数量,5.对血液成分的影响,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 减少内热原的释放，降低体温调节中枢对内热原的敏感性,6.抗毒作用,抑制某些炎症因子产生，减轻全身炎症反应综合征和组织损伤。 提高机体对细菌内毒素的耐受力 扩张痉挛的血管和兴奋心脏。 减低血管对某些缩血管物质的反应性，改善微循环 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子形成。,7.抗休克作用,8.中枢作用 提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥 9.糖皮质激素的非基因介导的效应,负反馈调节,抗过敏效应,【临床应用】,替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病 严重感染及感染性休克 治疗炎症及防止某些炎症的后遗症 血液病 局部应用,1. 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除。,2 自身免疫性疾病和过敏性疾病,(1)自身免疫性疾病： 可缓解症状，但停药后易复发。 风湿热, 风湿性心肌炎, 风湿性及类风湿性关节炎, 全身性红斑狼疮, 结节性动脉周围炎, 皮肌炎,自身免疫性贫血和肾病综合征等。,类风湿结节,类风湿性关节炎的临床表现 RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性疾病，是造成人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。,过敏性疾病： 可缓解症状，但停药后易复发。 血清病, 过敏性皮炎, 过敏性鼻炎, 剥脱性皮炎, 顽固性重症支气管哮喘, 顽固性荨麻疹, 湿疹, 严重输血 反应, 血管神经性水肿, 过敏性血小板减少性紫癜和过敏 性休克等。,慢性接触性皮炎,(3)异体器官移植术后免疫排斥反应 合用其它免疫抑制剂，必须指出, 上述疾病应采取综合治疗，糖皮质激素不是首选药，仅在试用其它药物无效或不能耐受时才考虑应用。,2. 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 原则上限于严重感染并伴有明显毒血症者 (1) 严重急性感染：中毒性菌痢, 爆发性流行性脑膜炎, 中毒性肺炎, 重症伤寒, 急性粟粒性肺结核, 猩红热及败血症等。 为辅助治疗措施：消除有害的炎症和过敏反应, 迅速缓解症状,防止脑, 心等重要器官的损害, 有助于病人渡过危险期。 必须与足量有效抗生素合用: 本身无抗菌作用，且降低机体的防御功能感染病灶扩散而导致严重后果。,因无抗病毒作用，且用后可使感染扩散。带状疱疹,水痘反使病情加重。 但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型脑炎等，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。 (2) 防止某些炎症后遗症: 重要器官或要害部位炎症早期应用防止组织粘连，或疤痕形成。 如结核性脑膜炎，脑炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎，睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连的发生。,4. 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时 大剂量突击治疗；见效后立即停药。 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，应首先补足液体、电解质或血液, 如疗效不明显时可合用超大剂量糖皮质激素。,5.血液病 治疗急性淋巴性白血病, 再生障碍性贫血, 粒细胞减少症, 血小板减少症等。但停药后易复发。 6. 局部应用 皮肤科: 过敏性皮炎、湿疹、牛皮癣等 眼部治疗：眼前部的结膜炎、角膜炎、虹膜 炎,眼后部的脉络膜炎、视网膜炎。 关节腔内注射用于消炎止痛。 7.预防炎症的后遗症 如结核性脑膜炎、心包炎等。,医源性肾上腺皮质功能亢进 诱发或加重感染 消化系统并发症 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 诱发精神异常,【不良反应】,1.长期大剂量应用引起的反应,表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。,轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状,重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应,糖皮质激素不良反应,Moon-shaped face,7个月 ，8450g，114/52mmHg,2停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全 反跳现象,下丘脑,腺垂体,Glucocorticoids,肾上腺皮质,禁忌证,严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，创伤修复期，骨折，角膜溃疡，肾上腺皮质机能亢进症，糖尿病，严重高血压，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。,【用法与剂量】,大剂量冲击疗法 一般剂量长期疗法 小剂量替代疗法,适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救,适用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。,多用于结缔组织病和肾病综合征等,【合理应用原则】,严格掌握适应证、禁忌证 合理选择，足量足疗程 应逐步减量停药，以防引起旧病复发或出现肾上腺皮质功能不全 及时应用其他辅助药物,大纲要求,掌握糖皮质激素类药理作用、作用机制及临床应用 掌握糖皮质激素类不良反应及禁忌证,1.糖皮质激素抗炎作用的基本机制是 A.快速效应 B.基因效应 C.膜效应 D.细胞因子效应 E.转录因子效应,2.下面哪项不是糖皮质激素抗炎作用的机制 A.影响花生四烯酸代谢的连锁反应 B.抑制一氧化氮合酶和环氧化酶-2的表达 C.抑制炎性细胞因子的表达 D.增加肝、肌糖原含量 E.非基因快速效应,答案,答案,3.下面哪项不是糖皮质激素的药理作用 A.抗炎作用 B.免疫抑制 C.抗过敏 D.降血脂 E.抗休克,4.下面哪项不是糖皮质激素抗休克作用的机制 A.抑制某些炎症因子的产生 B.稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 C.降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性 D.提高机体对细菌内毒素的耐受力 E.降低心脏收缩力，缓解心肌缺血状态,答案,答案,5.经体内转化后才具有药理活性的糖皮质激素是： A.泼尼松 B.氢化可的松 C.地塞米松 D.倍他米松 E.氟轻松,6.长期用糖皮质激素，突然停药产生反跳现象的原因： A.ACTH 分泌增多 B.甲状腺功能亢进 C.肾上腺功能亢进 D.患者对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制 E.患者对激素产生了成瘾性,答案,答案,7.糖皮质激素抗毒作用机理是： A.对抗细菌外毒素 B.中和细菌内毒素 C.提高机体对细菌内毒素的耐受力 D.加速细菌内毒素的排泄 E.加速机体对细菌外毒素的代谢,8.可用糖皮质激素治疗的是： A.严重哮喘伴有高血压 B.病毒感染 C.精神病人服用苯巴比妥引起的过敏性皮炎 D.急性淋巴细胞性白血病 E.带状疱疹,答案,答案,9.糖皮质激素诱发消化系统并发症的原因，错误的是： A.抑制胃粘液分泌 B.增加胃酸分泌 C.增加胃蛋白酶分泌 D.降低前列腺素保护胃粘膜的功能 E.直接损伤胃肠粘膜,10.糖皮质激素治疗哪种休克效果最佳： A.感染中毒性休克 B.低血容量性休克 C.过敏性休克 D.心源性休克 E.疼痛性休克,答案,答案,简答题,1.简述糖皮质激素的主要药理作用。 2.简述糖皮质激素抗炎作用的机制。 3.简述糖皮质激素的不良反应有哪些。,选择题答案：,1B,6D,7C,8D,9E,10A,2D,3D,4E,5A,1. 糖皮质激素具有多种药理学作用，