神经细胞内的信号转导.ppt

, 神经生物学与医学心理学系,医学神经生物学 Medical Neurobiology,神经细胞内的信号转导,第四章,本章纲要,了解神经细胞膜的组成与结构 掌握主要的膜受体及其工作方式 离子通道 受体酶 G蛋白偶联受体 掌握第一、二、三信使的含义及其功能 掌握主要的第二信使的产生、参与的酶 了解蛋白质的磷酸化 了解原癌基因的概念、功能及分类,第一节 概述,细胞间信号转导的元件 细胞外分子 受体 效应器 信使：具有信息传递功能的信息传递分子 第一信使：细胞外信使物质，如激素、神经递质、神经调质 第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞内产生的信使物质（环核苷酸类:cAMP、cGMP；肌醇磷脂代谢产物：IP3、DG；胞内：Ca2+； 一氧化氮（NO）；花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷); 第三信使：发生于细胞核内外的信息转导的信使物质，如某些原癌基因产物：c-fos, jun等。,第一信使,第三信使,第二信使,第二节 第一信使和受体,第一信使：信息途径的激活 不可穿过细胞的信息分子 简单直接摄入 与载体蛋白结合后进入细胞 通过受体的跨膜信息传递 可穿过细胞的信息分子 和细胞偶联的信息分子,受体 离子通道偶联型受体（配体门控型离子通道） 酶偶联型受体 G蛋白偶联受体,受体结构：包括配体结合部位和离子通道两部分 成员：N-AchR、GABAAR、5-HT3R、etc.,离子通道偶联型受体,结构特点：由单一肽链组成 外部：识别并与配体结合 内部：具有激酶活性 受体结构： 细胞外识别结构 跨膜结构 胞内催化部位 肽链尾部 成员：NGFR、EGFR、血小板生长因子受体,酶偶联型受体,G蛋白：即鸟嘌呤核苷酸（GTP）结合蛋白，是受体与效应器之间的转导蛋白或偶联蛋白。 该类受体的共同特征： 受体的氨基酸排列顺序非常近似 均有7个疏水区，形成7个跨膜的螺旋结构 受体与配体结合的部位陷入细胞内 N末端较短，C末端较长 成员之间差别在于N末端、C末端及环状结构 所有受体均通过与G-蛋白的相互作用实现跨膜信号转导,G蛋白偶联受体,细胞内受体,跨膜信号转导主要涉及三个环节,第三节 跨膜信号转导,离子通道受体介导的信号转导 活动情况 成员：细胞胞外信使物质、细胞内cAMP、cGMP、IP3受体 G蛋白偶联受体介导的信号转导 G蛋白的结构及调节机制 G蛋白的发现 G蛋白的种类和结构 活动情况：启动慢、持续时间长 成员：K+通道、Ca2+通道 G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系,G蛋白参与调节的跨膜信息转导体系,G蛋白对腺苷酸环化酶（AC）活性的调节 G蛋白对cGMP磷酸二酯酶活性的调节 G蛋白对磷酯酶C活性的调节 一些受体门控的离子通道也受G蛋白的调节,小G蛋白调节机制,Ras 是最早发现的小G蛋白,分子量为21KD，小于G蛋白，又称p21蛋白和小G蛋白 Ras 蛋白是一条由多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因Ras编码 与GDP结合时无活性，转变成GTP结合状态而活化 激活后的Ras蛋白进一步活化Raf蛋白 Raf蛋白激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK） MAPK催化细胞核内许多反式作用因子（转录因子）,G蛋白亚单位的结构和功能,G的结构 亚单位保守性最高，5同源性较低 N末端与亚基相连 G的结构 分四类，九种 G 复合物 1与所有都能结合 3仅与8结合 G 复合物的功能 作用于AC、PLC、GRKs、离子通道等 受体的失敏,酪氨酸激酶受体介导的信号转导,受体酪氨酸激酶的结构 受体酪氨酸激酶活性的调控 配基与受体结合促进受体酪氨酸激酶活性 酪氨酸激酶受体的激活过程及其信息传递机制,环核苷酸类:cAMP、cGMP 肌醇磷脂代谢产物：IP3、DAG 胞内：Ca2+ 一氧化氮（NO） 花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯、凝血恶烷,第四节 第二信使,胞内钙浓度升高的机制 电压门控性钙通道 配体门控性钙通道 IP3受体 蓝尼啶受体（Rya受体） 胞内钙浓度降低机制 细胞膜的钙外排机制 Ca2+作用 钙库的储存机制 钙缓冲机制 钙在胞质中介导的信号效应,钙离子,环核苷酸cAMP和cGMP,DAG和IP3,一氧化氮（NO）,神经细胞中的NOS受钙/钙调蛋白的调节 参与鸟苷酸环化酶的激活,蛋白质磷酸化,蛋白磷酸化在生物功能调节中的意义 蛋白激酶的分类及其功能 丝氨酸/苏氨酸激酶 酪氨酸激酶 双重激酶,PKA 钙依赖蛋白激酶 钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶 PKC 蛋白酪氨酸激酶（Trk) 有丝分裂原激活的激酶（MAPK）,蛋白激酶催化底物蛋白质从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸化酶则把磷酸化蛋白质转变回脱磷酸状态。 带负电荷的磷酸基团的添加或减少能改变蛋白质分子的电荷和形状，从而影响蛋白质的功能。,蛋白磷酸酶,酪氨酸蛋白磷酸酶 丝-苏氨酸蛋白磷酸酶 双重磷酸酶,磷酸化级联反应调节机制和多点磷酸化,核内信号转导,CREB AP-1 AP-1蛋白的组成与结构特征 AP-1的激活