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文档简介

贯彻指南, ACS患者需早期、积极的他汀治疗,急性冠脉综合征,ACS,非ST-段抬高,STEMI,不稳定心绞痛 (UA),NSTEMI,心肌梗死 (MI) NQMI QwMI,炎症,斑块破裂,血栓,内皮功能不全, 和/或血管收缩,治疗选择: 抗缺血药物,抗血栓药物,血管重建术,他汀,ACEI,治疗选择: 通过溶栓治疗或血管重建术尽快使血管再通,STEMI=ST-segment elevation MI; NSTEMI=non-ST-segment MI; NQMI=non-Qwave MI; QwMI=Qwave MI; ACE=angiotensin-converting enzyme. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. 2002.,ACS的定义和分类,ACS患者处于不稳定的高危状态,1、中国ACS患者治疗现状?,ACS二级预防研究:CPACS研究,Gao R Patel A et al Heart 2008 94:554-60,CPACS提示ACS的诊断和治疗与指南的要求还存在显著的差距,Gao R Patel A et al Heart 2008 94:554-60,研究目的: 中国ACS住院病人防治实践和可改善因素。 研究对象: 18省市51家医院的多中心前瞻性研究。2973名ACS病人入选。 研究结果: 20%ACS的诊断与客观检查不符,很少医院按指南要求对病人 进行危险分层以指导临床处理,住院病死率为5%,住院再梗 发生率为8%,心衰发生率为16%。,CPACS提示ACS患者的他汀治疗率还需进一步提高,2007年8月, ACC/AHA发表UA/NSTEMI管理指南,Circulation, 2007;116(7):e148-304,新指南进一步强调 ACS患者应早期、积极他汀治疗,所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂 无论基线LDL-C水平,UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗 住院患者均应在入院即启动他汀治疗 LDL-C水平升高(100mg/dl)的UA/NSTEMI患者应积极控制LDL-C水平至70mg/dl是合理的,Circulation, 2007;116(7):e148-304,早在2004 NCEP ATPIII更新即提出: ACS是极高危患者,应更积极他汀治疗,ACS患者是极高危患者,LDL-C目标值可将至70mg/dl,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239,2、众多指南一致强调ACS患者早期积极他汀治疗,依据何在?,Circulation, 2007;116(7):e148-304,ACS发病机制:不稳定斑块破裂,除罪犯斑块外,ACS患者体内常常存在多个不稳定斑块,随时可能再发事件,血管造影,IVUS:血管内超声,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,ACS患者的斑块特点,存在多个“不稳定”斑块 炎症广泛存在,ACS患者近期死亡风险显著升高,ACS患者 30-天死亡率,10.0,6.0,4.0,2.0,0.0,0,5,10,15,20,25,30,进入CCU后的天数,累积死亡率 (%),8.0,男性 (n=1198),女性 (n=546),Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.,CCU=coronary care unit.,ACS患者院内、院外都要积极管理,Circulation, 2007;116(7):e148-304,他汀治疗ACS的原理,血运重建或溶栓治疗可以避免急性事件带来更严重的后果,但没有在根本上改变ACS的病理学基础 他汀通过降脂作用和降脂外作用(如减少炎症)来稳定斑块并使斑块消退 疗效上的些小差异就会导致终点事件的显著差距,Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,他汀治疗ACS的随机研究,研究 (发表时间) 治疗 随访时间 患者数,MIRACL (2001) 安慰剂 vs 立普妥80mg 4 月 3086 FLORIDA (2002) 安慰剂 vs 氟伐80mg 1 年 540 PROVE-IT (2004) 普伐40mg vs 立普妥80mg 2 年 4162 A to Z (2004) 安慰剂4个月后辛伐20mg vs 2年 4496 辛伐40mg一个月后辛伐80mg PACT (2004) 安慰剂 vs 普伐20-40 mg 1 月 3408 PRINCESS (2004) 安慰剂 vs 西立伐0.4mg 3 月* 3605,*研究设计为:在3个月的安慰剂与西立伐他汀对照治疗后,两组都继续接受西立伐他汀0.4-0.8mg/天治疗18个月,但是,由于研究提前中止,这些设计并没有实现。 Adapted from Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F, with permission.,红色为强化他汀治疗研究,MIRACL:评估阿托伐他汀早期、积极治疗对ACS患者心血管风险的影响,不稳定心绞痛或 非Q波MI住院,n=3086 住院后2496小时 随机化,安慰剂 + 饮食控制,阿托伐 80 mg + 饮食控制,16 周,在第0、2、6和16周时进行评估,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.,主要终点:首次发生下列事件的时间: 死亡 ( 所有原因 ) 非致死 MI 复苏成功的心脏驟停 心绞痛加重伴有客观的新缺血证据,需急诊住院,MIRACL:早期、积极立普妥治疗4个月显著降低ACS患者心血管事件风险,相对危险 = 0.84 p=0.048,阿托伐他汀,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间 (周),累计事件发生率 (%),16%,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578581.,ACS住院10天内患者(N=4162),TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,立普妥 每日80mg,155天后随访调查,加替沙星 400mg/天10天/月,加替沙星 400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查,其后每四个月随访调查, 平均随访两年,最少18个月,主要终点:全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT:评估与标准治疗相比,早期积极立普妥治疗能否更多降低事件,PROVE IT: 立普妥积极治疗使LDL-C降至62mg/dl,主要终点下降16%,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,PROVE IT:立普妥的获益在30天即显现,30天,90天,180天,随访结束,风险降低(RR),17,18,14,16,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀80mg更好,普伐他汀40mg更好,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,新英格兰医学杂志对PROVE IT同期述评: 强化他汀治疗:心血管疾病预防的新潮流,在动脉粥样硬化性血管疾病防治方面,他汀类药物降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他药物。 强化他汀治疗的新时代作为一个转折点,意义极为深远。,Eric J. Topol, N Engl J Med 350;15,MIRACL评论: 他汀用于ACS患者: the sooner,the better,Schwartz GG, American Heart Journal March 2005,A to Z 研究:评估ACS后早期辛伐他汀40-80mg积极治疗能否更多获益,主要终点:心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的联合终点,辛伐他汀 40mg/日,安慰剂,4个月,辛伐他汀80mg/日,辛伐他汀20mg/日,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,非强化治疗组(N=2232),1个月,强化治疗组(N=2265),症状出现后平均3.7天随机分组,ACS患者 N=4497,共随访624个月,前4个月,类似MIRACL; 整个试验,类似PROVE IT,A to Z积极降脂治疗4个月未能减少ACS后早期事件,NS = 无显著性; RR = 危险降低. Adapted from de Lemos et al. JAMA. 2004;292:1307, with permission. Adapted from Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711, with permission. Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,时间(月),0,2,3,1,4,10,0,5,0,2,3,1,4,死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(),安慰剂,安慰剂,立普妥 80 mg,辛伐他汀 40 mg/80 mg,17.2%,8.2%,8.1%,14.6%,RR=0.84,P=.048,RR=1.01,P=NS,死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛(%),时间(月),A to Z:主要终点未达显著性,但有趋势(降低11),0,15,20,10,5,0,4,8,12,16,20,24,患者数,辛伐他汀40/80mg/d,安慰剂辛伐他汀20mg/d,2265,2039,1950,1855,1632,1377,1020,2232,2004,1904,1808,1571,1331,979,累积事件发生率(),HR=0.89(95CI,0.76-1.04);P=0.14,安慰剂辛伐他汀20mg/d,辛伐他汀40/80mg/d,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,A to Z结论,A to Z研究的结果,与MIRACL和PROVE IT结果一起支持ACS患者需要积极降胆固醇治疗以预防死亡和主要心血管事件。他汀应该在ACS后尽早开始使用。,de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316,极低LDL-C水平患者 应用他汀可改善生存率 Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,Circulation. 2007;116:613-618,LDL-C60mg/dL的患者,他汀治疗可改善生存率,LDL-C60mg/dl (n=6,107),其中CHD(43%)、DM(47%) 平均随访时间: 2.01.4年,Circulation. 2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,时间(天),未调整因素:HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96 因素调整后:HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80,Circulation. 2007;116:613-618.,即使LDL-C40mg/dL的患者,应用他汀也可改善生存率,基线LDL-C(mg/dL),12,10,8,6,40,40-49,50-59,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率(%),非他汀,他汀,P=0.03,因素调整后,HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79,低LDL-C水平耐受良好,LDL-C低至25-60mg/dL足够满足生理需要。 LDL-C80mg/dL的动物一般不发生动脉粥样硬化。 新生儿LDL-C浓度为30mg/dl,提示如此低水平的LDL-C是安全的。 家族性低B脂蛋白血症者整个生命期间的LDL-C都非常低,但却能长寿。,City K, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:21426,小结: 依照指南,ACS患者要早期、积极他汀治疗,所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂 无论基线LDL-C水平,UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗 住院患者均应在入院即启动他汀治疗 LDL-C水平升高(100mg/dl)的UA/NSTEMI患者应积极控制LDL-C水平至70mg/dl是合理的,Circulation, 2007;116(7):e148-304,3、立普妥早期获益的机制何在?,比较三项ACS强化降脂研究: 不同他汀,对ACS后早期事件风险的影响不同,*随机分组后120天测量, 随机分组后90天测量, &研究结束时测量, CK升高超过10倍正常上限,1de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316. 2Kindy S, et al. Circulation. 2003;108:1560-1566. 3Cannon CP, et al.N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.,立普妥早期获益可能与早期大幅降低CRP有关,REVERSAL:评估与标准降脂相比,积极他汀治疗对冠脉斑块的影响,立普妥 80mg,入选患者:冠心病患者,655 患者,普伐他汀 40mg,18个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数,IVUS,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL:立普妥积极治疗阻断了动脉粥样硬化进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg,立普妥80mg,* 与基线相比有显著进展P=0.001,# 与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,20,斑块体积变化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),立普妥组 (n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展.60%,LDL-C降低相同幅度,立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,REVERSAL:阻断斑块进展,立普妥只需LDL-C降低45,普伐他汀需要降低60,LDL-C变化%,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,他汀早期/快速获益机制假设:多效性?,Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.,降脂以外作用机制 (早期/快速作用),血脂相关 (较慢/长期作用),内皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/ 血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/ 免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇 合成,斑块破裂/ 血栓栓塞,富含脂质的斑块,血栓,脂核,他汀,ACS患者的病理生理特点: 不稳定易损斑块,伴随活跃的炎症反应,内皮受损 炎症反应 氧化应激 易损斑块 ,RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115,他汀早期获益的机制:多效性?,Expert Opin. Investig. Drugs (2006) 15(10):1151-1159,不同他汀,分子结构不尽相同,H,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,辛伐他汀,普伐他汀,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,F,OH,OH,Na,+,CO,氟伐他汀,N,CH3,CH3,Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.,因为共同的药效基团(二羟基庚酸基团,抑制HMG-CoA还原酶),都叫他汀 但不同他汀,与药效基团相连的取代基不同 造成了药效学和药代动力学的差异 疗效、安全性和降脂外作用的差异,立普妥,活性代谢产物 对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长(20-30h) 可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥独特的取代基,和药效基团共同作用生成独特的羟基化活性代谢产物,他汀中独有,活性代谢产物 (他汀独有),立普妥的作用活性代谢产物的作用可解释:与其他他汀相比,立普妥更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的分子结构、药代动力学 提示立普妥更显著的多效性,立普妥,112,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代谢产物,抑制氧化生成 (%),立普妥原体,与对照组相比P0.01,辛伐他汀,立普妥代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增强型MRI信号强度差值(SI),USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高,代表巨噬细胞活性越低,巨噬细胞活性,低,高,大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强,P=0.3039,P0.0001,80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性,减少浸润,10mg未能抑制巨噬细胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:00000,大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强,LDL-C降幅相同,大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低,10mg组未降低,J Am Coll Cardiol 2007;49:103542,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,他汀 多效性,抗炎,抗栓,扩张冠脉微血管,改善内皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606; 2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 2005 5 Mol Cell Biochem

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