《药用高分子》PPT课件.ppt

低取代羟丙纤维素 L-HPC,L-HPC R = H or CH2CH(CH3)OmH,低取代羟丙基纤维素是纤维素的低取代羟基醚 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)是中西药片剂优良的赋形剂。它不仅可以大大缩短片剂的崩解时问,有利于药剂的有效释放,充分发挥其疗效;同时可以提高药片硬度,便于其贮存和运输，是制药行业不可缺少的辅料。,1、来源与制法,低取代羟丙纤维素是含羟丙基取代基较低的HPC，L-HPC的取代基含量为5%16%，约相当取代摩尔数0.10.2。 制法：本品是由碱性纤维素与环氧丙烷，在高温高压下反应而制得。 反应结束后，中和，重结晶，洗涤，粉碎即得。,2、性质 本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无味，无臭或微有异臭且无味。平均粒子大小不同、等级不一，其一些 粉体学性质也不同，大粒子崩解性好，小粒子有较强结合性。 松密度：约为0.46g/cm3 轻敲密度：约为0.570.65g/cm3,L-HPC在水和有机溶剂中不溶，但在水中可溶胀，这是它的突出特点。L-HPC的溶胀性随取代基的增加而提高 溶于NaOH溶液(1 in 10) 形成粘性溶液 由于它的粉末有很大的表面积和孔隙度，故加速了吸湿速度，增加了溶胀性，用于片剂时，使片剂易于崩解 它的粗糙结构与药粉和颗粒之间有较大的镶嵌作用，使黏结强度增加，从而提高片剂的硬度和光泽度,L-HPC主要在片剂中用作崩解剂及湿法制粒的粘合剂，也可用于直接压片制备的快速崩解剂。 一般L-HPC在处方中用量为5-25 也可用于快速崩解片中（直接压片）,3、应用,低取代羟丙纤维素（LHPC）主要作片剂崩解剂和粘合剂，用低取代羟丙纤维素作粘合剂、崩解剂的特点是：容易压制成型，适用性较强，特别是不易成型，塑性和脆性大的片子，加入低取代羟丙纤维素就能提高片剂的硬度和外观的光亮度还能使片剂崩解迅速，即使片子的硬度达到13kg不碎，崩解也只需十几分钟，提高片子内在质量，并提高疗效；用低取代羟丙纤维素制得的片剂长期保存崩解度不受影响。,作片剂粘合剂，湿法制粒时一般加520%，粉末直接压片时用量520%，作片剂崩解剂，用量210%，一般为5%，内加和外加均可，视具体处方而定。 低取代羟丙纤维素（LHPC）也可作为食品添加剂，在食品工业中用作乳化剂、稳定剂、助悬剂、增稠剂、成膜剂，用于饮料、糕点、果酱等的制造。 低取代羟丙纤维素（LHPC）还用于日化工业，用作霜剂、香波、乳液等化妆品的制造。,4、安全性 一般认为低取代羟丙纤维素是无毒、无刺激性的辅料。 动物毒性试验表明，大鼠口服6g/(kg.d)超过六个月没有不良作用。家兔和大鼠口服5g/(kg.d)未见有致畸作用。 大鼠口服LD50 15g/kg,（九）羟丙甲纤维素 1 来源与制法 羟丙甲纤维素（HPMC）是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，它的主链化学结构式如下图，其中n为平均取代摩尔数。,HPMC的甲基取代度为1.02.0，羟甲基平均取代摩尔数为0.10.34.美国NF和日本JP收载4种级别型号，它们的取代基含量见表， 其相对分子质量在1000015000间。,HPMC的制法 以棉绒为原料,置于40-60的40%-50%NaOH溶液浸泡，使其充分膨化，压榨过剩的氢氧化钠并除去水分，制得碱纤维素，将碱纤维投入高压反应釜，依次加入环氧丙烷和氯甲烷，在50-80醚化5h，得粗品。然后在60-90的热水中反复洗净反应副产物氯化钠及甲醇，过滤，干燥，粉碎成细粉。利用HPMC在水中可溶在温水中不容的性质可以将副产物角完全分离制得较纯净的产品。 C6H7O2(OH)3n nxNaOH+nxCH3Cl+nyC3H6O C6H7O2(OH)3-x-yOCH3(OC3H6OHy)n,2 性质 外观：白色或类白色粉末。 熔点：190-200 炭化温度：225-230 玻璃化转化温度：170-180 松密度：0.341g/cm3 轻敲密度：0.557g/cm3 溶解性能：溶于冷水及部分溶剂，如适当比例的乙醇/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、水/乙醇等。不溶于三氯甲烷、乙醇、乙醚中。,8 黏度：用有机溶剂配制的羟丙甲纤维素溶液一般较黏，随着浓度的增加，溶液黏度也随之增加。并且当HPMC标称黏度增大时，溶液浓度的变化对黏度的影响越来越明显。,9 吸湿性：在25及相对湿度为80%时，平衡吸湿量为13%，HPMC在干燥环境下非常稳定。 HPMC随甲氧基含量减少、凝胶点升高、溶解度下降，表面活性也下降。,3应用 低黏度级水溶液: 2%-10% 薄膜包衣材料 高黏度有机溶剂溶液： 2%-5% 片剂粘合剂 10%-80% 阻滞水溶性药物释放的骨架 羟丙甲纤维素形成的溶液比较澄清，只有极少量不分散性纤维素存在，因此 0.45%-1.0% 滴眼剂和人工泪液的增稠剂或隐形眼镜的湿润剂。 也可用于局部用制剂：凝膏的保护胶体、乳剂的稳定剂、塑性绷带的胶黏剂。,羟丙甲纤维素的水溶液有抗酶作用，在长期贮藏过程中能保持较好的稳定性，但是，其水溶液易受微生物的清晰，因此贮藏时应加入防腐抑菌剂。 当羟滴眼剂中丙甲纤维素在眼科作为增粘剂时，通常加入苯扎氯铵作为防腐剂。水溶液可热压灭菌。,4 安全性 健康危害：HPMC为无毒、安全的药用辅料，口服不吸收，过量口服可致泻，无刺激性，不增加食物的热量。 环境影响：避免任意抛撒使粉尘飞扬造成空气污染。 物理及化学性危害：避免与火源接触，在密闭环境中应避免形成大量的粉尘，防止爆炸性危害。 运储事项:注意防晒防雨防潮，避直接光照，密封于干燥处存放。 小鼠LD50(腹膜内注射)：5g/kg，大鼠LD50(腹膜内注射)：5.2g/kg,羟丙甲纤维素酞酸酯（p151） 1.来源与制法 来源：羟丙甲纤维素酞酸酯是HPMC的酞酸半酯。不同规格的 HPMCP含有甲氧基、羟丙氧基和羧苯甲酚基百分比见表(书) 制法：HPMCP是HPMC与酞酸在冰醋酸中，以无水醋酸钠为催化剂酯化而得,HPMCP,它的型号命名是在HPMCP后附上6位数的标号，分别表示不同取代基百分含量范围的中值，前两位数表示甲氧基，中间两位数表示羟丙基，后面两位数表示酞酚基。HPMCP的分子量在2-20万。美国NF和日本药典收载本品，它的主链化学结构式见图。,HPMCP,2.性质： (1) 溶解性及吸水性 HPMCP不溶于水和酸性溶液，不溶于己烷，但易溶于丙酮/甲醇、丙酮/乙醇（95/5）或甲醇/氯甲烷混合液(1/l，W/W)，在pH为5.0-5.8以上的缓冲液中能溶解。HPMCP化学与物理性质稳定，与醋酸纤维素酞酸酯相比，在50放置长时间，游离酞酸的含量很低，经30天，最大含量为3.15%，而醋酸纤维素酞酸酯达1268%，在弱碱性溶液中(NaHCO3，1.5%溶液)，经70h，HPMCP只检出酞酸1.13%，而醋酸纤维素酞酸酯在同条件下，达到3.45%。 在室温条件下，HPMCP吸收水分2%-5%，在25和相对湿度为80%时，平衡吸水量为11%。,HPMCP,(2)物理性质：HPMCP为白色或米黄色的片状物或颗粒，无臭，微有酸味或异味，有潮解性，熔点150，玻璃化转变温度在133-137。 (3)膜透过性 HPMCP的软化点200-210。 HPMCP220824为246g/(m2d)；。HPMCP22084的抗拉强度为7.71kg/m2，伸长率为6.1%； HPMCP200731为213 g/(m2d) HPMCP200731的抗拉强 度为7.9kg/m2，伸长率为5.6%。,HPMCP,HPMCP,3、应用,(1)HPMCP是性能优良的新型薄膜包衣材料。因HMCP无味，不溶于唾液，故可用作薄膜包衣以掩盖片剂或颗粒的异味或异臭。口服应用本品安全无毒，大鼠口服LD5015g/kg。用量大约是片重的5%-10%，它不溶于胃液，但能在小肠上端快速膨化溶解，故是肠溶衣的良好材料，性能优于CAP，常用浓度为5%-10%，溶液可用二氯甲烷与乙醇(1：1)，或乙醇与水 (80:20）。应用时不必用增塑剂，如用少量可以提高衣层的柔软性，增塑剂有二醋酸甘油酯、三醋酸甘油酯、酞酸乙酯或丁酯、蓖麻油、聚乙二醇等。 (2)它也可用于制备缓释药物的颗粒，国外已有其水分散体发售。HPMCP已先后于1981年及1985年收载人日本和美国的药典，我国正在研制中。,HPMCP,HPMCP一般应用于片剂或颗粒包衣时，不需加入增塑剂或其他膜材，但加入少量的增塑剂和水可避免出现膜龟裂现象。 采用HPMCP包衣的片剂比采用醋酸纤维素酞酸酯包衣的片剂崩解快。 HPMCP应用于片剂包衣时，可先将微粉化的HPMCP分散于加有三乙酸甘油酯等增塑剂和润湿剂的溶液中。,HPMCP,常用的薄膜包衣聚合物,HPMCP,HPMCP,4.安全性,羟丙基甲基纤维素酞酸酯应用广泛，特别是作为口服制剂的肠溶包衣材料。已先后于1981年及1985年收载人日本和美国的药典，我国正在研制中。在不同种属动物的慢性和急性试验中显示无相关畸形作用和毒性。通常认为是无毒，无刺激的材料。大鼠口服LD5015g/kg.,HPMCP,(二)醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯,陈飘 111321044,醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是近些年开发的肠溶包衣材料，日本已于1989年载入局外规(日本药局方外医药品成分规格)，美国FDA也己批准使用。 日本信越化学公司开发的HPMCAS，商品名Shin-Etsu Aqoat，平均分子量2.5万-7.4万。,2、性质,HPMCAS为白色至黄白色的、无味、微有醋酸异臭的平均粒径在10m以下的粉末或颗粒，其标准型号平均粒径约5m。 松密度：0.20.5g/cm3 轻敲密度：0.30.65g/cm3 玻璃化转变温度：120135 膜的拉伸强度：5155MPa 水蒸气渗透性;165g/d.m2 伸长率：165%210%（20 ,75%RH）,（1）溶解性 HPMCAS溶于氢氧化钠、碳酸钠试液，易溶于丙酮或二氯甲烷/乙醇混合液，不溶于水、乙醇和乙醚。HPMCAS在pH为5.5-7.1缓冲液中，溶解时间大都在10min以内，最长不超过30min。但表4-15中含乙酚基高的(11%)并含琥珀酰基低的(9.6%)，HPMCAS在pH为5.5-7.1的缓冲液中，溶解性不良。标示粘度为3-5mPas，粘度限度为标示粘度的80%-100%。,(2)吸湿性 HPMCAS有吸湿性，它的平衡吸湿量在25和相对湿度82%时，大约在10%以下。HPMCAS的抗拉强度为450-520kg/cm2，伸长率为5%-10%。 (3)稳定性 热重分析表明，在200以前HPMCAS对热稳定，在200以后，开始快速失重，比之HPMCP(152)和CAP (124)有更大的热稳定性。 HPMCAS的稳定性较CAP和HPMCP优良，45放置3个月，取代基含量无变化，40及相对湿度75%放置3个月，有较多醚基分解，乙酰基和琥珀基含量略有下降(下降0.1%-1.6%)，故宜防潮贮藏。,3、应用,HPMCAS为20世纪70年代开发，近年才被工业发达国家有关部门批准应用的片剂 肠溶包衣材料、缓释性包衣材料和薄膜包衣材料，其粒径在5m以下者也可作水分散体用于包衣。HPMCAS的特殊优点是在小肠上部(十二指肠)溶解性好，对于增加药物的小肠吸收比现行的一些肠溶材料理想，是我国急待开发的辅料品种。,1、常规水分散体