抗高血压药物.ppt

抗高血压药物和利尿药,药物化学系,2019/8/10,2,【高血压】 高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。 【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90 mmHg。,第一节 抗高血压药物,2019/8/10,3,高血压病是世界各国最常见的心血管疾病 据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过亿人，每年新增万人以上。 现有脑卒中患者余万，每年新发病万人，死亡万人，其中的人有高血压病史。 冠心病患者约有万，有高血压病史。,流行病学调查,2019/8/10,4,英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足 。,2019/8/10,5,血容量增大和心输出量增大。 动脉血管硬化，弹性降低。 外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。 血压=输出量 x 总外周阻力,高血压形成与调节机制,2019/8/10,6,抗高血压药物按其作用机理分类,交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素血管紧张素系统的药物 钙离子通道拮抗剂 利尿药,2019/8/10,7,2019/8/10,8,第一节 抗高血压药物,一、交感神经药物 二、血管扩张药 三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。,2019/8/10,9,1.作用于中枢神经系统的药物,（中枢镇静, 心动过速，精神抑郁),2019/8/10,10,1.作用于中枢神经系统的药物,中枢受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。 与水合茚三酮反应，显蓝紫色。 属中强度降压药。,甲基多巴 Methyldopa,2019/8/10,11,2. 作用于神经末梢的药物,阻止囊泡再摄取,2019/8/10,12,2. 作用于神经末梢的药物,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶 Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,2019/8/10,13,3.神经节阻断药,与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张， 血压下降。,2019/8/10,14,二、血管扩张药物,直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。 此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物。 钾通道调节剂 -苯并肽嗪类衍生物,肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪,持久 缓慢 肾功不全,持久 心脏刺激性小,2019/8/10,15,米诺地尔,米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。 使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。,2019/8/10,16,吡那地尔,结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。 氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低； 吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。 吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代； 烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。,2019/8/10,17,第一节 抗高血压药物,一、交感神经药物 二、血管扩张药 三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂,2019/8/10,18,主要学习内容,一、ACE 抑制剂 卡托普利* 二、Ang拮抗剂 氯沙坦,2019/8/10,19,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例,2019/8/10,20,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,2019/8/10,21,血管紧张素,导致血压上升 强烈的收缩外周小 动脉的作用 促进醛固酮的合成 和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2019/8/10,22,血管紧张素,最强的升压活性物质。 升压效力比NA强4050倍。 0.1 ppm 仍有收缩血管作用。,2019/8/10,23,ACE即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、降低血压。 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面。 血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化。,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,2019/8/10,24,ACE 对血压的调节作用,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,肾素,2019/8/10,25,卡托普利(含巯基的ACE抑制剂),Captopril 开博通巯甲丙脯酸,2019/8/10,26,结构和命名,1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸 (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid (EP),甲巯丙脯酸,2019/8/10,27,结构特点,二肽 两个手性碳(S，S),2019/8/10,28,发现,认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb 研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计,2019/8/10,29,发现-替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒。 分离纯化出九肽替普罗肽（SQ 20881）。 有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。 可抑制ACE。 替普罗肽口服无效。,2019/8/10,30,含硫基的ACE抑制剂 卡托普利(Captopril),替普罗肽(Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗压素),2019/8/10,31,羧肽酶A与底物的键合模型,2019/8/10,32,羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。,假想模型的描述,2019/8/10,33,ACE与底物的键合模型,2019/8/10,34,底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。,假想模型的描述,2019/8/10,35,2019/8/10,36,发现,临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂，但毒性极大,2019/8/10,37,琥珀酰脯氨酸,启发Ondetti. 得琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱,2019/8/10,38,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系。 具有高抑制活性都是。 模拟C末端的二肽结构。 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。,2019/8/10,39,巯基的作用,推断。 该酶有Zn2+。 用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。 巯基烷酰基脯氨酸。 对ACE的抑制活性又增大1000倍。,2019/8/10,40,发现-Captopril,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽。,2019/8/10,41,Captopril 的结构剖析,2019/8/10,42,Captopril的合成,2019/8/10,43,ACE 对血压的调节作用,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,肾素,2019/8/10,44,药物作用,第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2019/8/10,45,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关,2019/8/10,46,Captopril的构效关系,2019/8/10,47,Captopril与ACE相互作用,2019/8/10,48,(二羧基的ACE抑制剂) 苯丁酯脯氨酸(依那普利),苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基 成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收,2019/8/10,49,依那普利（二羧基的ACE抑制剂）,改善吸收，可进入中枢(减少极性)。 前药 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。 很强的ACE抑制剂。,马来酸伊那普利,依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。 依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低,性质,用途,2019/8/10,51,赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）,用赖氨酸取代L-丙氨酸。 无须酯化羧基。 活性很强。 有很好的口服吸收性。 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。,2019/8/10,52,福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）,含磷酰结构。 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合。 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。 如肝功能不佳，在肾代谢。 如肾功能损伤，则在肝代谢。 无蓄积毒性。,2019/8/10,53,二. 血管紧张素II受体 (AT1受体)拮抗剂,AT1受体拮抗剂 - 沙坦类药物 AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点： (1)体内存在RAAS以外的非经典Ang合成途径 (2)沙坦类药物阻断Ang对受体的效应全面。 (3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。,2019/8/10,54,二、血管紧张素受体拮抗剂,直接作用于Ang,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2019/8/10,55,氯沙坦,洛沙坦 Losartan,2019/8/10,56,结构与化学名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,2019/8/10,57,发现-沙拉新,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂。 1970s初得到沙拉新（8肽）。 对受体选择性差。 有部分激动作用。,未能用于临床,2019/8/10,58,发现,2019/8/10,59,发现先导化合物,2019/8/10,60,发现,70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。 在体外能拮抗血管紧张素的受体。 作用很弱。 有较好的选择性。,2019/8/10,61,发现-结构改造,找到可以口服，高活性的药物Losartan。,2019/8/10,62,新药设计,先导化合物的发现 先导化合物的优化,2019/8/10,63,2019/8/10,64,依普沙坦的设计思路,2019/8/10,65,作用,第一个上市的Ang拮抗剂。 疗效与常用的ACE抑制剂相似。 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。,2019/8/10,66,代谢,胃肠道吸收迅速，生物利用度为35。 代谢物EXP3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的1014倍。 前药，综合性心血管效应。,2019/8/10,67,作用特点,Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。 体内t1/25.7hr 。 代谢物也有活性。,2019/8/10,68,Losartan的构效关系,2019/8/10,69,酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。 双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。 叔丁基模拟Ile，提供疏水性。 咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。 R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。,2019/8/10,70,评价,直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。 与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同。,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,2019/8/10,71,离子通道,跨膜的生物大分子. 作用类似于活化酶. 具有离子泵的作用，产生和传导电信号. 参与调节人体多种生理功能.,2019/8/10,72,离子通道,在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞. 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。 出现异常。 导致疾病尤其是心血管疾病产生。 药物的靶标。 尤其对心血管药物设计。,2019/8/10,73,离子通道示意图,2019/8/10,74,离子通道的分类,钠通道 钾通道 钙通道 氯通道 ,钙拮抗剂,钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。,钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。,2019/8/10,76,钙通道阻滞剂,选择性地阻滞Ca+，经钙离子通道进入细胞内。 减少细胞内Ca+浓度。 曾被称为钙离子拮抗剂。 （Calcium Antagonists）。,2019/8/10,77,钙通道阻滞剂,选择性 非选择性 多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性。 L-亚型钙通道。 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。 是细胞兴奋时钙内流的主要途径。,2019/8/10,78,钙通道阻滞剂的分类,选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类 维拉帕米 二氢吡啶类 硝苯地平 苯并硫氮卓类 地尔硫卓 非选择性钙通道阻滞剂 4类氟桂利嗪类 5类普尼拉明类等,2019/8/10,79,主要学习药物,硝苯地平 维拉帕米,2019/8/10,80,硝苯地平,Nifedipine,2019/8/10,81,结构与化学名,2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester,2019/8/10,82,发现,1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物,2019/8/10,83,光照及氧化剂作用下降解,2019/8/10,84,吸收和代谢,口服经胃肠道吸收完全。 1-2hr内达到血药浓度最大峰值。 有效作用时间持续12 hr。 经肝脏代谢。,2019/8/10,85,代谢,2019/8/10,86,地平（-dipine ）,硝苯地平(Nifedipine, 1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine, 2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine, 3, 1985年)、尼莫地平(Nimodipine, 4,1985年)、非洛地平(Felodipine, 5,1988年),二氢吡啶类钙拮抗剂,硝苯地平,尼群地平,二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,1,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。,2,3,4,二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。,2,6位取代基应为低级烷烃。,3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯