药品质量研究的内容与药典概况.ppt

第一章 药品质量研究的内容与药典概况,药品标准系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 国家药品标准是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 现行版本中华人民共和国药典是2010版。,例：阿司匹林,Asipilin Aspirin C9H8O4 180.16 本品为2-(乙酰氧基)苯甲酸。按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5。,【性状】 【鉴别】 【检查】 【含量测定】 【类别】 【贮藏】 【制剂】,药品标准的内涵包括：真伪鉴别（包括性状）、检查（纯度检查，安全性检查，均一性检查和有效性检查）和品质要求（含量测定）三个方面，药品在这三方面的综合表现决定了药品的安全性、有效性和质量可控性。,第一节 药品质量研究的目的,药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安全。药品质量研究的目的就是为了制定药品标准，加强对药品质量的控制及监督管理，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理。,第二节 药品质量研究的主要内容,一、药品质量标准制定的基础 1.对药物的结构、理化性质、杂质及其内在的稳定性特性进行系统的研究和分析，2.对影响药品质量的生产工艺过程进行分析，3.贮藏运输条件，4.充分了解药物的生物学特性(药理、毒理和药代动力学) ，进行全面的研究和考察从而制定出有关药品的质量、安全性和有效性的合理指标与限度。所以，药品质量标准制定的基础就是对药物的研制、开发、生产、流通和使用的全面分析研究的结果。,二、药品质量标准术语,中华人民共和国药典ChP简称中国药典，收载国家药品标准。现行中国药典2010版由一部、二部、三部及其增补本组成，内容包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，中国药典均指现行版。 凡例(general notices)是为正确使用中国药典进行药品质量检定的基本原则，是对中国药典正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。,(一) 正文 药典收载的正文(monographs)就是药品标准。药品标准的内容根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有：(1)品名(包括中文名、汉语拼音名与英文名)；(2)有机药物的结构式；(3)分子式与分子量；(4)来源或有机药物的化学名称；(5)含量或效价规定；(6)处方；(7)制法；(8)性状；(9)鉴别；(10)检查；(11)含量或效价测定；(12)类别；(13)贮藏；(14)规格或制剂，等等,(二) 药典附录(appendices),主要收载制剂通则，通用检测方法和指导原则，试液, 指示剂, 滴定液的配制和标定,一般鉴别试验, 物理常数测定, 分析方法验证等等。 ChP2010新增了离子色谱，NMR，拉曼光谱，ICP，CE等分析方法。,(三) 药品名称,1.列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。该名称不得作为药品商标使用。 2.药品中文名称须按照中国药品通用名称(China Approved Drug Names，CADN)收载的名称及其命名原则命名。药品英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名(International Nonproprietary Names, INN)。 3.有机药物的化学名称根据中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定须与国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)的命名系统一致。 4.药品化学结构式须采用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。,(四) 制法,制剂中使用的原料药和辅料，均应符合现行版药典的规定；所有药品的生产工艺都必须经过验证，并经国家药品监督管理部门批准，生产过程均应符合GMP的要求。,(五) 性状,性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质。 (六) 鉴别 鉴别是根据药物的物理、化学或生物学特性，采用理化方法判定已知药物的真伪。包括一般鉴别试验和专属鉴别试验,(七) 检查,包括对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的检查；前两项反映药物安全性和有效性的试验方法与限度、后两项反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求。 所有杂质检查项目，均系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质。 (八) 含量测定 指采用规定的试验方法对药品(原料及制剂)中有效成分的含量进行测定。,(九) 类别 按药品的主要作用与用途进行的归属划分。 (十) 制剂的规格 指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量(或效价)或含量(%)或装量，即制剂的标示量。如注射液项下，如为“5ml 0.5g”，系指5ml中含有主药0.5g。 (十一) 贮藏 药品的质量和有效期限直接受其贮存与保管的环境和条件的影响。贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求。未规定贮藏温度的一般指常温 。,(十二) 检验方法和限度,标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重(装)量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。这些数值的最后一位数字都是有效位。 原料药的含量(%)，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用现行版药典规定的分析方法测定时允许的偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0% ，如阿司匹林。,供药品试验用，具有确定量值，用于校准设备、评价测量方法的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品等。 由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应(国家药品，生物制品检定所)。 标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或g)计。 化学药品用标准物质常称为对照品，除另有规定外，均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。 对照药材、对照提取物主要为中药检验中使用的标准物质。参考品主要为生物制品检验中使用的标准物质。,(十三) 标准物质,(十四) 计量,1.法定计量单位名称和单位符号，见表。 2.滴定液和试液的浓度：以mol/L(摩尔/升)表示者，其浓度要求精密标定的滴定液用“XXX滴定液(YYY mol/L)”表示；作其他用途不需精密标定其浓度时，用“YYY mol/L XXX溶液”表示。 3.温度：温度通常以摄氏度()表示， 4.常用比例符号：符号“%”表示百分比，系指重量的比例；溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；其他如ppm，ppb，“(110)”等。,5.液体的滴：在20时，1.0ml水为20滴进行换算。 6.药筛：药品标准中所用药筛，选用国家标准的R40/3系列，见表。 7.乙醇：未指明浓度时，均指95%(ml/ml)的乙醇,(十五) 精确度,1.称重与量取：称取“0.1g”指称取重量可为0.060.14g；称取“2.0g”指称取重量可为1.952.05g；遵循“4舍6入5成双”的原则。 精密称定：指称取重量应准确至所取重量的千分之一；称定：指称取重量应准确至所取重量的百分之一； 精密量取：指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积的精度要求；量取：指可用量筒等量具量取。 取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10%。,2.恒重：除另有规定外，指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥（或炽灼）至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥（或炽灼）1小时（30分钟）后进行。 3.按干燥品(或无水物)计算：除另有规定外，应取未经干燥(或未去水)的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重(或水分，或溶剂)扣除。 4.空白试验：在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。 5.试验温度：未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。,(十六) 试药、试液、指示剂,除生化试剂和指示剂外，一般常用化学试剂分为基准试剂、优级纯、分析纯与化学纯4个等级。色谱用流动相为色谱纯。 试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。 (十七) 动物实验 动物试验所使用的动物及其管理应按国家有关行政主管部门颁布的规定执行。动物品系、年龄、性别等应符合药品检定要求。,(十八) 说明书、包装、标签,1.药品说明书：应对药品进行相对详细的表述，使人了解和认识所介绍的药品，用以指导安全、合理使用药品。 2.药品标签：指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。内标签指直接接触药品的包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装的标签。 药品标签应当尽可能多地包含药品信息。内标签至少应标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等。,3.药品包装：直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药品监督管理部门的有关规定，均应无毒、洁净，与内容药品不发生化学反应，不影响内容药品的质量。药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书，并注明药品的通用名称、成分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等。,三、药品标准制定的原则,1.科学性 国家药品标准适用于对合法生产的药品质量进行控制，保障药品安全，有效，质量可控。药品标准制定首要的原则是确保其科学性。应充分考虑来源、生产、流通及使用等各个环节的影响，设置科学的检测项目、建立可靠的检测方法、规定合理的判断标准/限度。还应对标准及时修改和提高。 2.先进性 质量标准应充分反映现阶段国内外药品质量控制的先进水平。标准的制定应在科学合理的基础上坚持就高不就低的标准先进性原则。注重新技术和新方法的应用，积极采用国际药品标准的先进方法，特别是中药标准。,3.规范性 按照国家药品监督管理部门颁布的要求，做到药品标准的格式、文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等的统一规范。 4.权威性 国家药品标准具有法律效力。应充分体现科学监管的理念，保护药品的正常生产、流通和使用，打击假冒伪劣，促进我国医药事业的健康发展。,四、药品质量研究的内容,(一)原料药的结构确证 原料药的结构确证是药物研发的基础 1样品要求：结构确证用供试品的纯度应大于99.0%、杂质含量应小于0.5%。 2方案制订 (1) 一般项目：药物结构确证常用的分析方法包括：元素分析(必要时采用高分辨质谱)、紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)、粉末X-射线衍射(XRPD)及单晶X-射线衍射(XRSD)、热分析(TA；差示扫描量热法DSC；热重分析TG)等。,金属盐类和络合物在进行一般要求的各项测试基础上，应再以适当的手段进行药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。如，原子发射光谱法(AES)和原子吸收分光光度法(AAS)可用于药物中金属离子的测定分析。对于分子中含有顺磁性金属离子的药物，可采用顺磁共振测定和单晶X-衍射等方法进行检测。,(2) 手性药物：手性药物除进行上述各项化学结构确证测定外，还应采用有效的方法进行进一步研究。单一对映体的绝对构型确证常用的方法为比旋度()测定、手性柱色谱(Chiral HPLC和Chiral GC)、单晶X-衍射，旋光色散(ORD)或圆二色谱(CD)等。其中单晶X-衍射可提供最直接的信息。 立体异构混合物需进行各立体异构体比例的确证研究。对于立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。,(3) 药物晶型：药物常常存在多晶型现象，并可能因晶型不同而具有不同的溶解度、稳定性、生物利用度和（或）生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。药物研发时应对其在不同结晶条件下(溶剂、温度、结晶速度等)的晶型进行深入研究，确认是否存在多晶型现象。对存在不同晶型的药品，应明确规定药品的有效晶型，并列入质量标准中，以保证其临床意义。 药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射、红外吸收光谱、熔点、热分析、偏光显微镜法等,例: 棕榈氯霉素(无味氯霉素)有A、B和C 3种晶型。其中A晶型属于稳定型，它在肠道内很难被酯酶水解，难被体内吸收，生物活性很低，为无效晶型，我国1975年以前生产的棕榈氯霉素均为A晶型。B晶型属于亚稳定型，易被酯酶水解，易被体内吸收，血浓度约为A晶型的7倍，疗效好。C晶型为不稳定型，它可以转化为A晶型。 所以，棕榈氯霉素B晶型为有效晶型，其产品中可能存在少量A晶型，必须对A晶型进行限量控制(10%)。A晶型的熔点为8995，B晶型的熔点为8691。A和B两晶型的石蜡糊片IR图谱在780900cm-1范围处的吸收峰有明显不同，可用于A晶型限度检查。,(4) 结晶溶剂：通过热分析研究，结合干燥失重、水分测定或单晶X-衍射(XRSD)等方法的测定结果，基本上可以达到确证药物中是否存在结晶（吸附）水/溶剂的目的。 热重分析可获得药物的吸附（结晶）水/溶剂、及分解温度等信息。结合差热分析，可推测出药物的吸附（结晶）水/溶剂，以及熔点等情况。 干燥失重方法可以获得药物中的吸附（结晶）水或溶剂的含量。水分测定可以获得样品中总含水量的信息(结晶水或吸附水)。例如，头孢他啶分子结构中含5分子结晶水，其药品标准中规定“干燥失重”检查，在60减压干燥至恒重(药典附录 L)，减失重量应为13.0%15.0%。,3. 测定研究,(1) 元素组成：通常采用元素分析法。获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论值差异的大小(一般要求偏差不超过0.3%)，可初步判定供试品与目标药物的分子组成是否一致。 在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱获得药物元素组成的相关信息和分子式。,(2) 紫外吸收光谱：通过对药物溶液在紫外-可见区域内在不同波长处吸光度的测定和吸收系数的计算，以及对主要吸收谱带(如K带、R带、E带、B带等)的归属分析，可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及共轭结构信息，对药物的鉴别亦有指导意义。 对于酸性或碱性的药物，通过在酸(如0.1mol/LHCl)或碱(如0.1mol/LNaOH)溶液中最大吸收波长的测试，观察其蓝移或红移现象，可为上述酸碱性基团的存在提供进一步的支持。,(3) 红外吸收光谱：通过红外吸收光谱，可推测药物中可能存在的化学键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的构型、晶型、立体构象等信息。 固态药物红外测试可分为压片法、糊法、薄膜法，液态药物可采用液膜法测试，气态药物则可采用气体池测定。,(4) 核磁共振(NMR) ：可获得药物结构中某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，推测出化合物相应官能团的连接方式及初步的结构。常用的有1H-NMR和13C-NMR等。 NMR的重要参数有化学位移()、偶合常数(J值)及峰形、积分面积等。 溶剂峰可能会对部分信号产生干扰，因此测试时应选择适宜的溶剂和方法，以消除干扰。对含有活泼氢的药物可以进行氘代实验(D2O交换)，以提供活泼氢的存在以及位置的信息。,(5) 质谱(MS) ：用于药物的分子式和分子量的测定、同位素分析，重要的结构信息包括：分子离子、同位素离子、亚稳离子，准分子离子，重排离子，碎片离子等以及相对丰度。 分子离子峰是确证药物分子式的有力证据，离子化方式有：EI、CI、ESI、APCI、FAB等，尽可能地获得分子离子峰和较多的可反映药物结构特征的碎片离子峰。 高分辨质谱通过精确测定分子离子的质量确定药物的分子式，现在在药物研究中也采用了GC-MS、LC-MS、MS-MS等联用方法。,(6) X-衍射：粉末X-衍射(XRPD)可用于固态单一化合物的鉴别与晶型确定，晶态与非晶态物质的判断，原料药(晶型)的稳定性研究等。 单晶X-衍射(XRSD)可获得有关药物晶型的相关信息、药物的相对或绝对构型，以及以结晶形式存在的水/溶剂及含量等一系列信息。,(7) 热分析：热分析法(TA)是在程序控制温度下，准确记录物质理化性质随温度变化的关系，研究其在受热过程所发生的晶型转化、熔融、蒸发、脱水等物理变化，或热分解、氧化还原等化学变化，以及伴随发生的温度、能量或重量改变的方法。 热分析测定主要包括热重分析(TG)，差热分析(DTA)和差示扫描量热分析(DSC) 。见第三章。,4. 参考文献和对照品 参考文献和对照品对结构确证具有重要的佐证意义，但不是药物结构确证研究的必要条件。 引用的参考文献应选自国内外权威杂志或专利，并应注意不同的测试条件所得测试结果可能存在的差异。,5. 综合解析 通过综合的关联分析和归纳，实现药物结构的完整确证。 仿制药物的结构确证工作可相对简单，可借助文献数据或对照品的数据的比对分析进行结构确证。对原料药制备工艺的分析可为药物的结构确证提供间接的依据。 对于创新药物，由于没有相关的文献和对照品，单一的信息往往不能证明药物的结构，需要对各种方法所得结果进行综合分析，才能准确地解析药物结构，包括绝对构型以及晶型、结晶水或结晶溶剂的情况。,(二)命名原则,药品中文名称须按照中国药品通用名称收载的名称及其命名原则命名。中国药典收载的药品中文名称均为法定名称。药品英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances, INN)。,1. 药物命名的主要原则 （1）药品名称应科学、明确、简短；词干已确定的译名应尽量采用，使同类药品能体现系统性。 如头孢他啶(Ceftazidime)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、硝苯地平(Nifedipine)和普鲁卡因(procaine)等；分别是头孢菌素类、喹诺酮类、二氢吡啶类和卡因类药物的词干。 （2）没有INN名称的药物，可根据INN命名原则进行英文名命名。 例如，创新药物安妥沙星(Antofloxacin)，为喹诺酮类合成抗菌药，其命名符合中国药品通用名称和INN的命名原则。,（3）药品的命名应避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品名称，并不得用代号命名。 所以，药物对乙酰氨基酚(Paracetamol，Acetaminophen)不能再用“扑热息痛”、地西泮(Diazepam)也不再用“安定”。Roussel-Uclaf公司研制成功的抗早孕药RU-486(代号)注册上市的药品通用名称为米非司酮(Mifepristone)。 （4）对于沿用已久的药品名称，如必须改动，可列出其曾用名作为过渡。药品通用名称不采用药品的商品名。不得用于商标注册。例如：阿司匹林(Aspirin)，曾用名乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)；,2. 化学原料药的命名细则 (1) 中文通用名称尽量与INN英文名称相对应。可采取音译、意译或音意合译。如：阿司匹林(Asprin)、氯硝西泮(Clonazepam)等。 (2) 无机化学药品，如化学名称常用且较简单，应采用化学名称；如化学名称不常用，可采用通俗名称。如：盐酸、硼砂；碳酸氢钠，碱式硝酸铋。 (3) 有机化学药品，其化学名称较短者，可采用化学名称，如：苯甲酸；已采用习用的通俗名称，如甘油等。INN名称较冗长者，可根据实际情况，采用下列方法命名。,1）音译命名：音节少者，可全部音译，如：可待因(Codeine)；音节较多者，可采用简缩命名，如：阿米替林(Amitriptyline)。 2）意译或音意结合命名：如音节过多等情况下，可采用此法命名，如氯丙嗪(Chlorpromazine)。 3）与酸成盐或酯类的药品：统一采取酸名列前，盐基(或碱基)名列后，如：硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)、氯贝丁酯(Clofibrate) 。 4）季铵盐类药品，一般将氯、溴置于铵前，如：苯扎溴铵(Benzalkonium Bromide)。,(4) 光学异构体的命名，以左或右冠于通用名前，英文冠以Levo或Dex，如：左氧氟沙星(Levofloxacin)，右美沙芬(Dextromethorphan) ；天然氨基酸或糖类不标出L构型或D构型，如：脯氨酸(Proline)。合成的D构型或消旋的氨基酸要标出。 (5) 对于特指的消旋体的命名，以消旋冠于通用名前，英文冠以Race-，如：消旋甲酪氨酸(Racemetirosine)。 (6) 对于几何异构体的命名，以顺或反冠于通用名前，英文冠以Cis或Trans，如：顺铂(Cisplatin).,(7) 生化药的英文名称一般仍以INN为准；如无INN名称，可参照中国生化协会审定的生化名词，并结合药学的特点或常规使用名称拟定。如：尿激酶(Urokinase)、胰蛋白酶(Trypsin)、三磷腺苷(Adenosine Triphosphate)。生长释素(Somatorelin)、 (8) 单克隆抗体和白细胞介素类药，采用音意结合简缩命名，如：比西单抗(Biciromab)、替西白介素(Teceleukin)。 (9) 放射性药品，在药品名称中的核素后加直角方括号注明核素符号及其质量数，如：碘131I化钠。,(10) 化学结构已确定的天然药物提取物，其外文名称系根据其属种来源命名者，中文名可结合其属种名称命名，如：青蒿素(Artemisinin)；外文名称不结合物种来源命名者，中文名可采用音译，如：阿米卡星(Amikacin)，吗啡(Morphine)。化学结构不完全清楚者，可根据其来源或功能简缩命名，如：杆菌肽(Bacitracin)。,3. 化学药物制剂的命名细则,(1) 药品制剂的命名，原料药名称列前，剂型名称列后，如：吲哚美辛胶囊(Indometacin Capsules)、盐酸普鲁卡因注射液(Procaine Hydrochloride Injection)、盐酸丙卡特罗气雾剂(Procaterol Hydrochloride Aerosol)。 (2) 药品制剂名称中，说明用途或特点等的形容词，列于药品名称之前，如：吸收性明胶海绵(Absorbable Gelatin Sponge)、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液(Salbutamol Sulfate Solution for Inhalation)。对于注射用无菌粉末，原则上命名为“注射用”，如：注射用头孢唑林钠(Cefazolin Sodium for Injection)。,(3) 复方制剂可用以下方法命名。 1）两组分：两个药品名称并列，如：阿莫西林克拉维酸钾片(Amoxicillin and Clavulanate potassium Tablets)；亦可将每个组分选12个字构成通用名称，如：酚咖片(Paracetamol and Caffeine Tablets)、 ）三组分：采用缩字法命名成通用名称，可使用“复方”。如：酚氨咖敏片(Paracetamol，Aminophenazone， Caffeine，and Chlorphenamine Maleate Tablets)。 ）多组分复方制剂：可由“复方”加主成分的通用名称进行命名，如：复方酮康唑乳膏(Compound Ketoconazole Cream)、也可采取药名结合品种数进行命名，如：多维元素片(21) Vitamins with Minerals Tablets(21)，由氨基酸和微量元素共21种成分组成。,4. 中药通用名称命名细则,（1）中药材：指用于中药饮片、中药提取物、中成药原料的植物、动物和矿物等材料。名称包括中文名称(附汉语拼音)和拉丁名称(属名，或属名+种+药用部位)。可直接选用动、植或矿物的名称，应明确药用部位，并区分人工和天然制品。如：青蒿(Artemisiae Annuae Herba)、人参叶(Ginseng Folium)、人工牛黄(Bovis Calculus Artifactus)。,（2）中药饮片：指中药材经过净制、切制或炮制后的加工品，其名称应与中药材名称相对应。包括中文名称和拉丁名称。净制、切制的生用饮片，按原中药材命名；特殊管理的毒性药材，在名称前应加“生”字；鲜品饮片在名称前可加上“鲜”字。以炒、蒸、煅等方法炮制的中药饮片，在中药材名前冠以炮制方法或后缀以炮制后的形态名；加辅料炮制的中药饮片，应冠以辅料名。如：草乌(Aconiti Kusnezoffii Radix)、制草乌(Aconiti Kusnezoffii Radix Cocta)、 (生)半夏(Pinelliae Rhizoma)、姜半夏(Pinelliae Rhizoma Praeparatum Cum Zingibere Et Alumine)。,（3）中药提取物：指净药材或炮制品经适宜的方法提取、纯化制成的供中成药生产的原料。其名称一般以中药材名称加提取物构成，同时给出英文名称，不设拉丁名称。已提纯至某一类成分的应以药材名称加成分类别命名。如：甘草流浸膏(Licorice Liquid Extract)，人参总皂苷(Total Ginsenoside Ginseng Root)等。 （4）中成药：指以中药材、中药饮片或中药提取物及其他药物，经适宜的方法制成的各类制剂。名称包括中文名和汉语拼音。单味制剂一般应采用中药材、中药饮片或中药提取物加剂型命名。复方制剂主要采用君药味的名称，或其成分、功能，结合剂型的命名方法，等。如：双黄连口服液、银翘解毒片、云南白药等。,5. 生物制品通用名称命名细则 (1) 已有INN名称的生物制品中文通用名称应尽量与其英文名相对应。如：狂犬病人免疫球蛋白(Human Rabies Immunoglobulin)、卡介苗(BCG Vaccine)、重组人促红素(Recombinant Human Erythropoietin)。 (2) 尚无INN名称的，可以疾病、微生物、特定组成成分或材料等命名，并应标明药品剂型，如：重组人白介素-2(Recombinant Human Interleukin-2)等。,(三) 药物的性状,药品的性状既是其内在特性的体现，又是其质量的重要表征。在性状研究中，应考察和记载药品的外观、臭、味、溶解度、物理常数以及内在的稳定性特征等。,1.外观与臭味 外观是对药品的色泽和外表的感官规定。外观性状因生产条件的不同而有差异，或因放置、贮藏等环境因素影响而发生变化。 臭是指药品本身所固有的气味。如：二巯丙醇“有类似蒜的特臭”。盐酸氯丙嗪“味极苦”。 对于毒、麻药物，不作“味觉”的记述。如：盐酸吗啡的一般性状描述“本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质”。 凡药品有引湿性、风化、遇光变色等与贮藏条件有关的性质，应重点考察记述，并与“贮藏”要求相呼应。如：盐酸四环素的一般外观性状规定：本品为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。其“贮藏”项下规定：遮光，密封或严封，在干燥处保存。,2. 溶解度 溶解度是在一定的温度、压力和溶剂条件下，一定量的饱和溶液中溶质的含量。药物溶解度测定的试验方法和溶解度表述的名词术语均须按照现行版药典的规定。 根据药物的性质，选择精制工艺或制备溶液等所需要的常用溶剂进行溶解度考察试验。如水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、无机酸和碱溶液等。避免使用有毒、昂贵或不常用的溶剂。 药品标准性状项中溶解度的描述，按溶解度从大到小依次排列，溶解度相似的溶剂按极性从大到小排列，在酸或碱溶液中的溶解度列于最后。,3.物理常数 物理常数系指药物固有的物理性质特征，采用质量合格的精制品进行测定，并明确说明精制方法和纯度，并列出实验数据。在药品标准中规定的物理常数，是根据符合临床用药要求的供试品测定结果制定。 通过物理常数的测定，可对药品进行鉴别及纯度检查。,(1) 熔点：指固体物质在一定压力(除另有说明外，均为大气压)下加热，当其固液两态的蒸汽压达到平衡时，即从固态转变为液态所对应的温度。自初熔至全熔的温度范围称为熔距(熔程、熔点范围)。常用毛细管法测定，也可以采用DSC或显微熔点仪观测。 当被测药物纯度不高时，其熔点往往较其纯品为低，且熔程较长。可以根据熔点的变化和熔程的长短来检验药品的纯度,1）易粉碎固体药品的测定法(第一法)：药品标准的熔点项下未注明测定方法时，均指第一法。 取干燥供试品适量，研成细粉，置熔点测定用毛细管中，轻击管壁，或将毛细管放入玻璃管使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入高度为3mm。另将温度计放入盛装传温液(水；硅油)的容器中，加热，当温度上升至较规定的熔点低限约低10时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度计上，内容物部分在温度计汞球中部；继续加热，升温速率每分钟1.01.5，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。,2）不易粉碎固体药品的测定法(第二法)： 3）熔点测定注意事项：“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时的温度。“全熔”系指供试品全部液化时的温度。 影响因素有毛细管内径，传温液和升温速度 温度计校正用的对照品：香草醛83，乙酰苯胺116，非那西丁136，磺胺166，茴香酸185，磺胺二甲嘧啶200，双氰胺210.5，糖精钠229，咖啡因237，酚酞263。温度计读数与对照品规定值之差即为校正值。,1,(2)比旋度：平面偏振光通过含有光学活性物质的溶液时，引起旋光现象，使偏振光的平面向左“” (逆时针方向)或向右“” (顺时针方向)旋转。旋转的度数，称为旋光度。偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度。 1）测定：除另有规定外，使用钠光谱的D线(589.3nm)测定旋光度，测定管长度为1dm，测定温度200.5。 对固体供试品：=lc/100; 式中：为比旋度；l为测定管长度，dm；为测得的旋光度；c为每100ml溶液中含有被测物质的重量g(按干燥品或无水物计算)。,t D,2）注意事项：每次测定前应以溶剂作空白校正，配制溶液及测定时，均应调节温度至20 0.5，供试液应澄清。 3）应用：比旋度的大小与手性光学活性化合物的分子立体结构特征相关。大多数手性药物的左旋体和右旋体的生物活性及毒性显著不同。 例1：硫酸奎宁(Quinine Sulfate)和硫酸奎尼丁(Quinidine Sulfate)为手性异构体，奎宁是左旋体，为237至244(0.1mol/LHCl)，为抗疟药；奎尼丁是右旋体(0.1mol/L HCl)为275至290)，为抗心律失常药。,例2 沙利度胺(Thalidomide)现用作免疫调节药。曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，不久即出现了大量由沙利度胺造成的畸形胎儿(反应停事件)。这是由于沙利度胺分子结构中有一个手性中心，其R-(+)异构体有中枢镇静作用并且安全，而S-(-)异构体则有强烈的致畸性并没有镇静作用。 R S,(3) 吸收系数：E是与物质的共轭结构特征相关的物理常数。可用于定性和定量分析：A=Ecl 百分吸收系数( )的物理意义为：当溶液浓度c为1%(g/ml)、液层厚度(l)为1cm时的吸光度(A)。 测定要求： 1）仪器：选用5台不同的紫外-可见分光光度计。 2）溶剂：溶剂对供试品化学惰性，在选用的波长附近符合透光限度要求。 3）最大吸收波长：以溶剂为空白，进行扫描或在规定的吸收峰波长2nm范围测试吸光度，核对供试品的吸收峰波长位置。并以吸光度最大的波长作为测定波长。,4）吸收池：吸收池应配对使用，并扣除溶剂空白。 5）供试品溶液：直接采用精制供试品进行测定，再按其干燥品或无水物计算。低、高浓度供试品溶液的吸光度应分别在0.30.4和0.60.8之间。 6）结果与分析：各供试品溶液应同时配制3份，并控制测定环境的温度(25 2 )。同一台仪器测得的吸收系数RSD应不超过1.0%，所有仪器测得的吸收系数RSD应不超过1.5%，以平均值确定为供试品的吸收系数。,(4) 其他：对于液体药物还有相对密度、馏程、凝点、折光率和黏度等物理常数，脂肪与脂肪油还应测定酸值、皂化值、羟值、碘值等。这些物理常数均应照药典附录相应的测定法测定，可用于区别不同药物、检查某些药品的纯杂程度 4.制剂的性状 制剂的性状应重点考察其外形、颜色和（或）内部(内容物)特征。制剂的性状可能因生产条件的正常波动而略有差异，只要这些差异不影响药品的质量，一般是允许的，并应在性状中有所体现。,(四) 药物的鉴别,药物的鉴别是根据药物的特性，采用专属可靠的方法，证明已知药物真伪的试验。用于区分药物类别的试验称为“一般鉴别试验”，能够证实具体药物的试验称为“专属鉴别试验”。 常用鉴别试验的方法与原则 采用专属性强，灵敏度高，重复性好，操作简便的方法，尽可能采用药典已有收载的方法；一般选用24种不同类型的方法，化学法与仪器法相结合，相互取长补短；原料药应侧重于具有指纹性的光谱方法，制剂应侧重于抗干扰的专属性色谱方法。,(五) 药物的检查,检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析 1.安全性检查 药品的安全性(Safety)系指合格的药品，在正常的用法和用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严重不良反应。以及药物开发研究中所进行的急性毒性、长期毒性、致畸、致癌、致突变等试验考察。 体现药品安全性的主要指标包括：异常毒性、热原、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。对于注射给药的药品质量控制尤其重要,2.有效性(Efficacy)检查 指在规定的适应证、用法和用量条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的要求。以动物试验为基础，最终以临床疗效来评价。 药品质量控制的有效性则是所使用的分析检测方法有效地满足药品质量检定的专属灵敏、准确可靠的要求，所设置的项目和指标限度达到对药品的特定临床使用目标的有效控制。 ChP2010版二部中大部分口服固体制剂增订了溶出度检查项目，含量均匀度检查项目的适用范围扩大至部分规格为25mg的品种。制剂的有效性还可以通过ChP二部附录中有关的检查项目进行控制。如：崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度、最低装量、片剂脆碎度、吸入剂的雾滴(粒)分布等检查或测定。,3.均一性检查 药品均一性(Uniformity)是指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量标准的规定，满足用药的安全性和有效性要求。 原料药物的均一性主要体现为产品的纯杂组成不变、程度可控，质量恒定。 药物制剂的均一性则体现为各单位剂量之间的均匀程度。如片剂等固体制剂的重量差异、含量均匀度、溶出度等。,4.纯度(Purity)检查 系指对药品中的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品中的杂质无治疗作用，影响药物的稳定性和疗效，甚至影响药物的安全性。目的保证药品的质量，保障临床用药的安全、有效。 （1）药品标准中杂质检查项目的确定：采用有效方法进行分离分析和检测。对于含量在0.1%及其以上的杂质，以及含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证结构；（2）杂质检查法：见第三章；（3)杂质限度的设置：保证药品安全有效前提下考虑生产成本和工艺。,(六) 药物的含量(效价)测定,药品(原料及制剂)中所含特定成分的绝对质量占药品总质量的分数称为该成分的含量。药品的含量测定是评价药品质量、保证药品疗效的重要手段。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。 采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行的测定称为含量测定，主要方法有容量分析法、光谱分析法、色谱分析法。 以生物学方法或酶学方法对药品中特定成分以标准品为对照、采用量反应平行线测定法等进行的生物活性(效力)测定称为效价测定。,1.含量测定方法选择的基本原则 (1)化学原料药：化学原料药一般纯度要求高、杂质检查限度控制严格，因此对测定方法与结果的要求是准确度高、重复性与精密度好，一般首选容量分析法。(2)药物制剂：制剂含量测定要求采用具有良好专属性和准确性的方法。其含量测定首选色谱法（常用HPLC）。(3) 研发药物：对于药物研发过程中的含量测定，应针对性地选用测定原理不同的多种方法进行含量测定方法学的比较研究，再择优纳入药品标准草案。,2.含量测定方法的验证 创新药物的含量测定方法需要研究、建立并验证 。仿制药品，也然需要针对生产实际，对分析方法进行研究和验证。分析方法的验证包括对实验仪器设备等条件的要求，在此基础上，进行药品质量分析检验方法的验证。 (1)对实验室的要求：从事药品质量研究用的实验室应符合GLP，GMP的要求，人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应；所用仪器设备均应按法定标准进行计量检定；所用试剂应符合相关规定； (2)分析方法的验证：不同的分析方法，验证内容各不相同。验证试验所用样品，一般均为原料药精制品(含量99.5%)或对照品。详见第四章,3. 含量限度的制定,首先，保证药品安全性和有效性。其次，考虑生产工艺的实际，兼顾流通和使用过程的影响，并考虑分析方法的误差。 (1)原料药的含量限度：除另有规定外，均按所含有效物质的重量百分数表示(%)（按干燥品计算），液体或气体药品的含量百分数应加注。限度应规定有上、下限，其数值一般应准确至0.1%；上限为100%以上时，系指测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；当含量未规定上限时，表示不得超过101.0%， (2)制剂的含量限度：一般均按标示量计算大多数均规定为处方量的95.0%105.0%,(七) 贮藏,为保障药品在生产后至临床使用前的质量稳定，而对药品的贮存与保管所作出的基本要求；如密闭保存，遮光，干燥处保存，阴凉干燥处保存等等。,五、药品稳定性试验原则和内容,药品的稳定性指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。若药品的稳定性差，发生分降解而引起质量变化，则不仅有可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能具有毒副作用，而影响药品使用的安全性和有效性。 稳定性试验研究是药品质量控制研究的基本内容，与药品标准的建立紧密相关。为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的安全有效。,(一) 稳定性试验的分类与供试品的要求,稳定性试验分为影响因素试验、加速试验与长期试验。 1.影响因素试验用1批供试品进行。加速试验与长期试验用3批供试品进行。 2.原料药供试品应是一定规模生产的，且合成工艺、步骤与大生产一致。 3.药物制剂的供试品应是放大试验的产品，其处方工艺与大生产一致。 4.供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。,5.加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。原料药所用包装应采用模拟小桶， 6.研究药物稳定性，重视有关物质，特别是降解产物的检查。 7.从放大试验转入批准后的生产规模时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。,(二) 稳定性试验的内容,原料药与制剂稳定性试验的内容和侧重点略有不同。其重点考察项目见表1-1。表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型的特点合理设置。,1. 稳定性试验结果的界定 原料药的“显著变化”是指其质量指标不能满足其药品标准的要求。制剂的“显著变化”定义为： 含量较它的初始值变化了5%； 任何降解产物超过了它的标准限度； 外观、物理特性和功能性检查不符合标准规定，但是，加速条件下有些物理特性的改变可以除外； pH不符合标准限度； 12个剂量单位的溶出度不符合标准限度。,2.原料药稳定性试验的内容 (1)影响因素试验：影响因素试验是将药品置于比加速试验更为剧烈的条件下进行的稳定性考察。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。 1）高温试验：60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量低于规定限度)则在40条件下同法进行试验。,2）高湿度试验：在25于相对湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 3）强光照射试验：供试品于照度为4500lx 500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 4）破坏试验：根据药物的性质必要时可设计破坏试验条件，探讨pH与氧及其他必要的条件对药物稳定性的影响。,(2) 加速试验：将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。 供试品3批，按市售包装，在温度40 2，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。 在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度65%5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。,(3) 长期试验：长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。其目的为制订药物的有效期提供依据。 实际贮存条件参考国际气候带表1-2选定。,3. 药物制剂稳定性试验的内容,药物制剂稳定性试验研究，应以原料药的性质和稳定性试验的结果为基础，如温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响；并在处方筛选、工艺设计、包装选择的过程中，根据主药与辅料的性质，参考原料的试验方法，进行影响因素试验、加速试验和长期试验,(1) 影响因素试验：目的是考察制剂处方、生产工艺和包装条件的合理性。 用1批供试品进行试验。试验条件、方法和取样时间均与原料药的影响因素试验相同。 (2) 加速试验:供试品3批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。于第1、2、3、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。,(3) 长期试验：供试品3批，市售包装，进行长期稳定性试验，照稳定性重点考察项目进行检测。试验条件、取样间隔、数据分析、有效期的建立等均与原料药的长期试验相同。 (4) 配伍稳定性试验：对于临床使用时，需要临时配制成溶液再使用的药物制剂，还应考察