冷冻干燥工艺曲线的制定.pdf

科 科 l 技 l 论 l 坛 冷冻干燥工艺曲线的制定 万军 ( 哈 药集团中药二厂 ， 黑龙 江 哈 尔滨 1 5 O O O O ) 摘要： 在药品制剂冻干过程中， 每一产品与系统真空度， 搁板温度都随着时间的变化 ， 形成其冻干曲线。针剂对冷冻干燥工艺曲线的制定进 行 了阐述 。 关键词 ： 冷冻 ； 干燥 ； 曲线定位 在药品制剂冻干过程中， 每一产品与系统 真空度， 搁板温度都随着时间的变化， 形成其冻 干曲线。 有些冷冻机制造公司， 早控制软件中就 贮存为数众多的冻干曲线 ， 如上海东富龙公司 生产的 L Y O系列产品。据说，该公司可提供 2 0 0多个制品的冻干曲线 ，这就为稳定操作创 造更好的条件。冻干曲线是进行冷冻干燥过程 控制的基本依据。 ( 如图 I ) 是典型的冻干曲线， 我们 以此作简单的分析。在大量升华 时搁板 温 度保持在 一 1 O 一 + 1 0 之间，此法适用于共熔 点较低的制品。 1影响因素 理想的冻干曲线受诸多因素制约， 如制品 成分 、 性质 、 浓度 、 升华面积和共熔点 ， 热传导 的 介质和方式、 凝结器的温度、 冷凝器面积和制冷 能力以及系统的真空度和设备的性能等。最佳 的冻干曲线要对上述因素进行综合分析，并多 次实验才能获得。以下我们来具体分析一下影 响冻干曲线的因素。 1 1 制品品种： 制品种类不同， 共熔点也不 同， 共熔点低的制品要求预冻的温度低， 加热时 导热搁板的温度亦相应 要低些 。不同制 品对 残 余水分的要求也不同。残余水的含量要求低的 制品， 冻干时间较长， 反之， 冻干时间可相应缩 短 。一些大分子链 状化合物在冻干过 程中的某 一 特定温度下， 制品会出现收缩卷曲现象 ， 冻干 快状物变形并与容器的底部脱离， 影响热传导， 导致出现冻干缺陷。 1 2制品容器 的装量 ：通常装量 的影响可 有两个方面，一是整个冻千机干燥箱总装量的 多少， 二是每一个制品容器内装量的多少。 但无 论是干燥箱体内总的药品溶液装量的越多 ， 还 是每一个制品容器内装量越多，冻干的时间均 越长 。 1 3 制品容器的种类 ： 底部平整和较薄的 玻璃瓶传热较好， 底部不平整且厚者传热较差， 需要的干燥时间较长。金属容器的传导性能较 好， 利于冻干。但托盘冻干原料制品时， 因底部 面积较大， 不容易保持平整。如托盘材料较薄， 在干燥时因受热变形 ， 也会影响冻干过程 。 2冻干曲线的设计参数 2 1 预冻速率 ：多数 情况下制 品的预冻速 率不同能通过设备有效地控制 ( 冻干设备的最 大制冷能力是不变的 ) 。 因此 只能以预冻干燥箱 体的方式来决定预冻速率。 若要预冻速率快， 干 燥箱体应预先降至较低的温度再让制品进箱。 反之， 可在制品进箱后再对箱体降温。 2 2 预冻最低温度 ：理论上预冻的最低温 度必须低于制品的共熔点温度。如果预冻的最 低温度高于制品的共熔点温度，制品不能完全 固化 ， 在真空干燥时液体会沸腾，造成冻干失 败。 因每种制品的共熔点是不一样的， 预冻最低 温度必须根据制品的种类、 溶液的浓度等因素 ， 度 4 0 第阶段千燥 ， 二二二=二二=二二= 2O 0 厂 磁 温 度 2 0 U 一 村 晶 温 度 4 0 6 0 I _ _I I _ 一I I _ 、 _I J l l I l l J I l l I 1 0 l ： ， 0 0( 5 泵 萄 瞄 真 空 度 0 0 5 托 图 1 通过实验确定 。 2 -3 预冻时间：制品的装量较多且所用容 器底厚也不平整，或不采用把制品直接放在干 燥箱板层上冻干时 ， 要求预冻的时间长一些。 为 使箱内每一瓶( 盘) 制品完全冻实， 一般要求在 制品的温度达到预定最低温度后保持 1 2 h 。 2 4 冷凝器降温时间：冷凝器在预冻的阶 段， 尽管预冻尚未结束， 只要设备的冷冻能力有 富裕， 抽真空开始之前就可以开始降温。 究竟在 系统抽真空开始前何时开始对冷凝器降温?这 需由冻干机的设备的降温性能来决定。一般要 求在预冻结束， 开始抽真空时， 冷凝器的温度应 达到 一 4 O 左 右。 2 5 抽真空时间：预冻结束时即为开始抽 真空的时间。 通常要求半小时左右时间内， 箱体 内的真空就能达到 1 0 P a 。在抽真空的同时， 打 开干燥箱体冷凝器之间的真空阀，真空泵和真 空阀门打开的时间应一直持续到冻干结束。 2 6 预冻结束时间： 预冻结束， 就停止干燥 箱体搁板层的降温 ， 通常， 在抽真空的同时或真 空度抽到规定要求时， 即停止导热板层的降温。 2 7干燥过程加 热的时间 ：一般 认为开始 加热 的时间就是升华干燥开始的时间 ( 实际上 抽真空开始时升华既已开始) ， 干燥过程中开始 加热是在真空度达到 l O P a 时。 2 8 对干燥箱体内真空进行控制的时间： 箱体内进行真空控制的目的是改进干燥箱体内 热量的传递 ， 通常在第一阶段干燥时使用， 待制 品升华干燥结束后既可停止控制。在干燥的第 二阶段 ， 系统应恢复到能得到的最高真空度， 恢 复高真空状态使用时间的长短由制品的品种 、 装量和调定的真空度数值来决定。 2 9 不同冻干阶段制品加热的最高许可温 度：导热搁板加热的最高许可温度应根据制品 理化性质而定。 在制 品升华干燥时 ， 导热搁板的 加热温度可超过制品的最高许可温度，因这时 制品仍停留在低温阶段，提高搁板温度可提高 升华干燥速度。冻干后期导热搁板温度须下降 到与制品的最高许可温度一致。 此时， 由于传热 产生 的温差 ，板层的实际温度可比制品的最高 许可温度略高。 如何判断全部产品的结晶水已除去 ?需要 从冻干箱视镜处观察样品和箱体的真空度及冷 凝器 的温度上来进行综合判断 ，以决定 是否将 产品温度升高超过共晶点温度来进一步的干燥 以降