板蓝根泡腾片干法制粒工艺研究.pdf

第 3 3 卷第 1 2 期 2 0 0 8年 6月 中 国 中 药 杂 志 Ch i n a J o u r n a l o f Ch i n e s e Ma t e r i a Me d i c a Vo 1 3 3，I s s u e 1 2 J u n e ，2 0 0 8 板蓝根泡腾片干法制粒工艺研究 罗晓健 ， 辛洪亮 ， 饶小勇 ，肖志强 ，高丽丽 ， 孙婷婷 ， 李新瑞 ( 1 中药固体制剂制造技术 国家工程研究中心，江西 南昌 3 3 0 0 0 6 ； 2 “2 r - 中医学院，江西 南昌 3 3 0 0 0 6 ) 摘要 目的： 研究板蓝根泡腾片干法制粒的最佳工艺条件。方法： 考察轧轮压力、 轧轮转速和浸膏粉含水量 对颗粒得率和颗粒脆碎度的影响， 采用 ( 3 )正交试验优化干法制粒工艺参数。结果： 最佳工艺参数为轧轮压力 1 5 MP a ， 转速 1 5 H z ， 浸膏粉含水量为 1 5 。结论： 板蓝根泡腾片干法制粒工艺的研究为板蓝根泡腾片研究与生 产提供技术参考。 关键词 板蓝根泡腾片； 干法制粒影响因素； 正交试验法优化 中图分类号R 2 8 4 1 文献标识码A 文章编号1 0 0 1 - 5 3 0 2 ( 2 0 0 8 ) 1 2 1 4 0 2 - 0 5 干法制粒是采用轮转式干压机或滚筒平压机把 药物与辅料混合物压成块状 、 片状或颗粒状 ， 然后再 粉碎成适当大小的干颗粒的制粒方法 。国外对该法 研究较为深入， S a b i n e I n g h e l b r e c h t 等 用 5种 型号 的微晶纤维素考察了干法制粒过程 ， 结果表明， 不同 型号 微 晶 纤维 素 的干 法制 粒 行 为 不 同。F a l z o n e 等 对干法制粒过程 中的各个设备参数影 响进行 了研究 ， 发现液轧轮转速和供粉速度对颗粒性质影 响最为显著， S h e s h e y 等 用干法制粒制备的布洛芬 速释片， 溶出度实验显示， 影响药物释放的主要因素 不是干粘剂种类与用量， 而是干法制粒过程 中轧轮 压力 。国内对干法制粒的研究起步较晚， 特别是在 中药制剂中研究更 少。刘少琴 等用 干法制粒方 法制备 了强心胶囊 ， 解决 了原流化床制粒引起 的问 题 。邬威尧 用干法制粒制备 了小柴胡冲剂和小 青龙冲剂 ， 与原工艺相 比， 大大减少 了颗粒 的含糖 量 ， 既 降低成本 ， 又适合糖尿病人服用。可见， 干法 制粒是一种经济实用的制粒方法， 作者对板蓝根泡 腾片干法制粒工艺进行比较详细的研究， 为板蓝根 泡腾片研究开发和干法制粒在中药的推广应用提供 试验依据。 1 材料 板蓝根( 经江西 中医学 院褚小兰教授鉴定为十 收稿 日期 2 0 0 7 - l 1 - 1 4 基金项 目 国家科技支撑计 划项 目( 2 0 0 6 B A 1 0 9 B 0 7 - 0 6 ) 通讯作者 罗晓建 ， T e l ： ( 0 7 9 1 ) 7 1 1 9 6 1 9， E - m a i l ： l u o x j 9 8 1 2 6 c o rn 1 4 02 字花科植 物菘 蓝 I s a t i s i n d i g o t i c a F o r t 的干燥根) ， 柠檬酸( 安徽丰原生物化学股份有限公司) ， 碳酸氢 钠( 河北海骅制药厂) ， 安塞蜜( 北京健力药业有限 公司) ， P E G 6 0 0 0( 北 京楚 和霞 光生 物技术 发展 中 心) ， 氯化钠 、 氯化钾、 乙酸钾、 硝酸钾 、 溴化钠和硝 酸锂均为分析纯( 北京化学二厂) 。 L G J干法 制粒机 ( 宁波市 江东 华 中机 械制造 厂) ， MA 4 5快速水分测定 仪 ( 赛多利斯公 司) ， 脆碎 度测定仪 -T一 2 0 0 0 ( 天津矽新科技有限公司) ， T H P 一 1 0型花篮式压 片机 ( 上海 天祥制药 机械有 限公 司) ， 电热真空干燥箱 Z K -0 2 5 B ( 上海试验仪器有限 公司) 。 2 方法与结果 2 1 板蓝根浸膏粉的制备 称取板蓝根 1 0 0 0 g ， 加水煎 煮 2次 ， 第 1次 2 h ， 第 2次 1 h ， 煎煮液滤过 ， 滤液合并 ， 浓缩 ， 加 乙醇 使含醇量达 6 0 ， 静置， 取上清液 ， 回收乙醇 ， 浓缩 ， 喷雾干燥， 即得板蓝根浸膏粉， 备用。 2 2 原辅料基本物性测定 2 2 1 休止角休止角的测定方法采用注入法： 结 果柠檬酸、 碳酸氢钠、 板蓝根浸膏粉的休止角0 分别 为 5 3 8 ， 4 6 9 ， 4 8 8 。 。可见板蓝根泡腾 片原辅料的 休止角都大于4 0 。 ， 流动性不好， 不适合直接压片。 2 2 2 板蓝根浸膏粉 吸湿性将底部盛有醋酸钠 过饱和溶液 、 碳 酸钾过饱和溶液 、 硝酸锂过饱和溶 液、 溴化钠过饱和溶液、 氯化钠过饱和溶液 、 氯化钾 过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱 中 2 5 维普资讯 第 3 3 卷第 l 2 期 2 0 0 8年 6月 中 国 中 药 杂 志 Ch i n a J o u r n a l o f Ch i n e s e Ma t e r i a M e d i c a Vo 1 3 3，I s s u e 1 2 J u n e ，2 0 0 8 恒温 2 4 h， 此时干燥器内的相对湿度( R H) 分别为 2 2 5 ， 4 2 8 ， 4 7 1 ， 5 7 7 ， 7 5 3 ， 8 2 3 。 在已恒重的扁称量瓶底部放入厚约 3 m m 已干燥恒 重的板蓝根浸膏粉 ， 准确称 重后置于上述过饱 和溶 液的干燥器 中( 将称量瓶盖揭开 )， 于恒温培养箱中 2 5保存 ， 定时称量 ， 直至吸湿平衡为止 ， 每个干燥 器中样品平行做3份。按下式计算吸湿率。 吸湿率( ) = 盟 x 1 0 0 以吸湿率为纵坐标， 相对湿度为横坐标作图。 在曲线两处作切线， 两切线交点的横坐标即为板蓝 根浸膏粉的相对临界湿度( C R H) ， 结果见 图 1 。 图 1 板蓝根浸膏 粉吸湿平衡 曲线 ( 2 5 ) 从图1 看出， 板蓝根的临界相对湿度为 5 8 ， 说明板蓝根浸膏粉吸湿性很强。 2 3 干法制粒制备颗粒与质量评价方法 2 3 1 制备方法把柠檬酸、 碳酸氢钠与板蓝根浸 膏粉按照处方要求量混合均匀 ， 调节好 液轧轮压力 和转速后 ， 加入到干法制粒机中压成药片 ， 经粉碎机 粉碎成小颗粒后 ， 整粒 ， 完毕， 取 出颗粒备用 。 2 3 2 颗粒得率测定 取上述颗粒 3 0 g ， 精密称 定质量， 置规定的2 4目与6 0目药筛中， 保持水平状 态过筛， 左右往返， 边筛动边轻叩3 m i n ， 精密称定重 量， 计算2 4 6 0目 颗粒得率( 为 1 次制粒得率) 。 颗粒得率( ) = 丝 x 1 0 0 2 3 3 颗粒脆碎度测定 取颗粒适量 ， 过 2 4目 和 4 5目药筛 ， 然后称取 2 4 4 5目颗粒约 1 0 g ， 精密 称定质量 ， 置于脆碎度测定仪中， 外加约 2 0 0颗平均 直径为 4 m m的玻璃珠 ， 旋转时间 1 0 mi n ， 转速 2 5 r ml n 。为了防止在旋转过程中细小颗粒外泄 ， 另 用塑料密封圈密封。旋转完毕后， 移出玻璃珠 ， 过 4 5目筛， 称量剩余颗粒的质量， 计算脆碎度。 颗 粒 脆 碎 度 = 宣 煎 霸 差 亩 x 10 0 2 4 板蓝根泡腾片干法制粒影响因素考察 2 4 1 轧轮压力对指标的影响按 2 3 1项下方 法制备板蓝根泡腾片颗粒，转轮压力分别为 0 5 ， 1 0 ，1 5 ， 2 0 ，2 5 M P a ，分析轧轮压力对颗粒得 率，颗粒脆碎度的影响。从图2可知，随着轧轮压 力的增大，颗粒得率升高，其中压力从 0 51 5 M P a 时，颗粒得率显著提高，而 1 5 2 5 M P a ， 颗粒得率增加速率趋于平缓，原因可能是轧轮压力 增加 ，压轮间缝隙变小 ，未压粉末 的泄漏减少 ，并 且粒子间排列更紧密 ，颗粒硬度增加 ，在压饼破碎 过程中细粉减少，从而增加了颗粒的得率。图3 显 示，颗粒脆碎度随着轧轮压力增加呈现出直线下降 趋势，因为粉末受到压力增大时，物料粒子发生塑 性形变程度增加，粒子间结合更加牢固。数据用 S P S S 1 1 5软件处理，通过 A N O V A分析，可知轧 轮压力对颗粒得率和颗粒脆碎度有显著影响 ( P轧轮转速 。从 k值 来看 ， 其 中A因素 2水平 的均值最高 ， 平均颗粒得率 达到6 9 1 ， 所以A因素取第 2 水平。结合因素B， C， 对颗粒得率而言 ， 最佳工艺条件为 A B C 。 从表 4方差分析看 出， 对颗粒的脆碎度影响最 显著的因素是 ， 其次是B， 最后是 C ， 即轧轮压力 轧轮转速 含水量。用本实验方法测定的颗粒脆碎 度在 6 0 左右较好 ， 可以满足生产要求， 从 k值 看 ， 此时的最佳工艺为 A B C 。 。 综合颗粒得率和颗粒脆 碎度试验结果 ， 得 出板 蓝根泡腾片干法制粒 的最佳工艺条件为 A B C 。 。 2 6 验证试验 为了进一步验证上述工艺参数的稳定性和可行 性 ， 以优化 出的最佳工艺进行 3次验证实验 ， 结果见 表 5 。 表 5 验证试验结果 由表 5结果可见 ， 用优化后 的制备工艺 制备的 颗粒各项指标效果 比其他正交实验更好 ， 具有较好 的重现性和可行性 ， 同时 ， 泡腾 片崩解时 间均符合 中国药典 对 泡腾 片崩解 时 间的规定 ( 不 超过 5 mi n ) 。 3 讨论 板蓝根泡腾片原辅料的休止角都大于 4 0 。 ， 难 以满足工业生产对流动性要求， 不适合直接粉末压 片， 需要进行制粒后压片。板蓝根浸膏粉的 C R H为 5 8 ， 吸湿性很 强， 并且处方 中含有酸源和碱源 ， 在 操作时需严格控水分的引入。湿法制粒 以水为润湿 剂时， 酸源 、 源碱 需分开制粒 、 干燥 ， 压片前合并 混 匀 ， 工序复杂 ， 生产周期 长； 使用无水 有机溶剂作黏 合剂溶媒时 ， 酸源 、 碱 源可 以混匀后 同时制粒 ， 但需 严格控制生产车间相对湿度 和确保所用溶媒无水 ， 另外 ， 可能存在环境保护 、 设备 防爆 ， 溶剂残 留方面 等问题 ， 所以湿法制粒工艺不是板蓝根泡腾 片制粒 的最佳的工艺。干法制粒最大的优点是不需要加入 溶剂粘合剂、 不需要干燥等过程， 可以最大限度减少 物料与水和热 的接触 ， 提高制剂 的稳定性 ， 缩短生产 周期， 非常适用于泡腾片的制粒。 板蓝根浸膏粉本身具有较强的黏性， 浸膏粉中 含有一定的水分可以诱发其黏性， 故在干法制粒过 程中不需加入干性黏合剂， 减少了辅料的用量。但 是 ， 浸膏粉含水量不宜过高 ， 否则浸膏粉容易黏附在 轧轮上 ， 经正交试验 优化 出 1 5 含水量 既满足制 粒需要 ， 又不影响制粒过程。 颗粒得率不高是干法制粒主要的缺点之一l 6 J ， 本实验最佳工艺的颗粒得率在 7 0 左右， 作者把过 筛后的细粉进行二次制粒， 颗粒成型性好， 两次制粒 的颗粒得率大于 9 0 。 参考文献 1 S a b i n e I n g h e l b ro c h t ， J e a n P a u l R e ro o n R o l l e r c o m p a c ti o n a n d t a b l e t i n g o f mi c r o c r y s ta l l i n e c e l l u l o s e d r u g mi x t u r e s J I n t J P ha r m ，1 9 9 8， 1 61 ： 2 1 5 2 F a lz o n e AM， P e c kGG ， M c C a b e G P E ff e c t s ofc h a n g e s i n ro l l e r c o mp a c t o r p a r a me t e r s o n g r a nu l a t i o n s p r o d u c e d b y c o mp a c t i o n J D r u g De v I n d P h a r m，1 9 9 2， 1 8： 4 6 9 3 S h e s k e y P J ， D asb a c h P E v a l u a t i o n o f v a r i o u s p o l y m e r s a s d r y b i n d e rs i n t h e p r e p a r a t i o n of an i mmed i a t e r e l e a s e t ab l e t f o r mu l a t i o n b y r o l l e r c o m p a c t i o n J P h a r m T e c h ， 1 9 9 5 ， 1 9 ： 9 8 4 刘少琴， 姚道鲁， 苏平菊， 等 干法制粒在强心胶囊制备中的应 用 J 河北医科大学学报 ， 2 0 0 6 ， 2 7 ( 4) ： 2 7 4 5 邬威尧 干式造粒工艺用于中药颗粒剂的制备 J 中药材， 1 9 9 8 ， 2 1 ( 7 )： 3 7 1 6 S abi n e I n g h e lb ro c h t ， J e a n P a u l R e m o n R e d u c i n g d u s t and i m p ro v i n g g r a n ule an d t a b l e t q u a l i t y i n th e r o l l e r c o mp a c t i o n p r o c e s s f J I n t J P h a r m，1 9 9 8 ， 1 7 1 ： 1 9 5 Ro l l e r c o m p a c t i o n r e s e a r c h o f Ba nl a n g e n e ffe r v s c e t ab l e t s L U O X i a o - j i a n ， ， X I N H o n g 1 i a n g 2 ， R A O X i a o y o n g ， X I A O Z h i q i a n g 2 ， G A O L i 1 i ， S U N T i n g t i n g ， L I X i n r u i ( 1 N a t i o r d P h a r m a c e u t i c a l E n g i n e e r i n g C e n t e r f o r S o i l d P r e p a r a t i o n i n C h i n e s e H e r b a l Me d ic i ne， N a neh a n g 3 3 0 0 0 6 ， C h i n a ； 2 J i a n g x i U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o nal C h i nes e M e d ic i ne， N a neh a n g 3 3 0 0 0 0 6 ，Chi na) 1 40 5 维普资讯 第 3 3卷第 1 2期 2 0 0 8年 6月 中 国 中 药 杂 志 Ch i n a J o u r n a l o f Ch i n e s e M a t e r i a M e d i c a Vo 1 3 3，I s s u e 1 2 J un e，2 0 08 A b s t r a c t ob j e c t l v e ：T o s t u d y t h e c o n d i t i o n s a n d p a r a me t e r s o f r o l l e r c o m p a c t i o n of B a n l ang e n e ff e r v s c e t a b l e t Me t h o d： T h e e x p e ri me n t a t i o n a d o p t s ( 3 )o r t h o g o n al e x p e ri m e n t t o s t u d y t h e c o n d i t i o n s and p a r a m e t e rs o f ro l l e r c o m p a c t i o n o f B anl ang e n e l - f e r v s c e t a b l e t ；s t u d i e d f a c t o rs t h a t i n c l u d e d rol l e r p r e s s u r e ，rol l e r s pe e d an d mo i s t u r e c o n t e n t o f p o w e r 。whi c h i nf l ue n c e the r e s u l t of g r anu l e y i e l d and granu l e f ri abi l i t y Re s u l t ：Th e o p t i ma l t e c h n i q u e i s ：rol l e r p res s u r e at 1 5 MP a；rol l e r s pee d at 1 5 Hz ；mo i s t u r e c o n t e n t o f p o w e r at 1 5 Co n c l u s i o n：T h e s t u d y o f r o l l e r c o mp a c t i o n t e c h n i que o f Banl ang e n e f e l -v s e e t a b l e ts p rov i d e s s o me t e c h n i c i al c o n s u l ts o f i t s r e s e arc h an d p rod u c t i o n K e y w o r d s B anl ang e n e ff e r v e s c e t abl e ts； i n fl u e n e n c e f a t o r s o f roll e r c o m p a c t i o n ； o r t h o g o n al e x p e ri m e n t 责任编辑鲍雷 染料木素 自微乳的大 鼠在体肠吸收机制研究 杜先华 ， 牛 欣 ， 冯前进 ， 杜 红 ，李海燕 ( 1 北京中医药大学 基础 医学院，北京 1 0