2型糖尿病口服药物合理使用.ppt

1,2型糖尿病口服药物合理使用,罗朝晖,3,降糖药物主要治疗靶点,Insulin,GIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽 GLP-1：胰升糖素样肽-1,糖异生,糖吸收,组织利用,食欲调节,4,增加胰岛素的释放 磺脲类 第一代 : 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 第二代 : 优降糖, 达美康 美吡达 糖适平 第三代 : 亚莫利 控/缓释片 列奈类氯茴苯酸类 列奈类：诺和龙 repaglinide 氯茴苯酸类：唐力nateglinide 双胍类（减少肝糖输出 ） 格华止、美迪康metformin 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 文迪雅 rosiglitazone, 吡格列酮 pioglitazone,减少葡萄糖的吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 拜糖萍 acarbose；倍欣 Voglibose 胰岛素 普通常规短效regular：诺和灵、优泌灵 中长效intermediate/long acting 预混pre-mixed 类似物analogs 超短效rapid acting：诺和锐、优泌乐 长效long acting：来得时、诺和平 复方口服制剂 格列本脲/二甲双胍 格列美脲/二甲双胍 罗格列酮/二甲双胍,降糖药物,餐后血糖,餐后血糖,5,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素 其他药物,= 较少的不良事件 或可能获益,单药治疗*,就诊时 A1c 7.5%,就诊时 A1c 7.5%,就诊时 A1c 9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,* 所列药物顺序为用药推荐等级次序 * * 基于临床3期试验的数据,图例,二甲双胍 GLP-1 受体激动剂 DPP4-抑制剂 糖苷酶抑制剂 SGLT-2 * TZD SU/GLN 若治疗3个月后A1c6.5%， 加用第二种药物 （两药联合治疗）,两药联合治疗* GLP-1 受体激动剂,若3个月未能达标， 则胰岛素强化治疗,三药联合治疗*,生活方式干预(包括医疗干预减轻体重),DPP4-抑制剂,TZD * SGLT-2 基础胰岛素,二甲双胍 或其他 一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若3个月后 仍未能达标， 则三药联合治疗,二甲双胍 或其他 一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制剂,GLP-1 受体激动剂,TZD * SGLT-2 基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,= 谨慎使用,根据患者基线A1c水平分层进行血糖管理,7,促胰岛素分泌类药物,磺脲类/格列奈类,8,磺脲类/格列奈类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,9,促胰岛素分泌剂,10,临床常用每天一次的剂型,提高依从性 较普通剂型更少的低血糖发生 更容易达到有效的治疗剂量，更少的体重影响,11,12,13,格列吡嗪缓释胶囊/片药代,赵晓群。半固体骨架型格列吡嗪缓释胶囊的研制.2005,中国优秀硕士学位论文全文数据库,14,达美康(格列齐特）缓释片：,羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度,润滑剂,亲水型基质,颗粒,格列齐特 30 mg 磷酸氢钙二水合物 糊精-麦芽糖复合剂,硬脂酸镁 无水的胶体硅,15,剂型特点概述,接近完全的生物利用度 ( 97%,口服:静注) 减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg） 吸收不受食物的影响 对于大部分患者，30mg每片，一天一次,每天2-4片,P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-157,16,达美康缓释片：稳定的药代动力学曲线 . . .,. . . 与人体24小时血糖生理波动相适应,血糖水平 (mg/dL),Reaven GM. Diabetes. 1988,Meal,Meal,Meal,50,250,300,100,150,200,时间（小时）,N=1007 Francillard M. J Nutr Health Aging. 2001,格列齐特血浆药物浓度 (mg/L),0,1,2,0,4,8,12,16,18,24,时间（小时）,17,亚莫利(格列美脲）药代动力学,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,亚莫利 ,格列本脲,100,80,60,40,20,结合的 3H 磺脲类 (%),3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学,迅速解离、低血糖少,亚莫利与结合受体的解离速度 比格列本脲快 8 - 9倍,亚莫利与受体的结合速度 比格列本脲快2.5 - 3倍,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77,18,亚莫利24小时长效作用机理,与血浆蛋白结合99.6% 低的有效药物作用浓度 血糖依赖性,19,格列美脲（亚莫利）,独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水平下即能发挥同样降糖作用 每天一次，有效控制24小时血糖 服用方便，不受餐时影响 对心血管系统的影响很小 每天最大剂量6mg,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈 ( 常用剂量 1-6mg/day ) 那格列奈 ( 常用剂量 180-120mg/day ),通用名与商品名,瑞格列奈：诺和龙、孚来迪 那格列奈：唐力、唐瑞,22,时间 (分钟),120,100,80,60,40,20,0,15,0,15,30,45,60,75,90,105,120,胰岛素 (U/ml),唐力 诺和龙 格列吡嗪 对照,De Souza CJ, et al. Diabetes Obes Metab 2001; 3: 73-83.,格列奈类对I时相胰岛素分泌影响,格列奈类作用特点,由于其快速作用，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖， 使用方式灵活 那格列奈很少出现重度低血糖 瑞格列奈主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用,双胍类药物,二甲双胍 苯乙双胍,通用名与商品名,二甲双胍：甲福明、降糖片、格华止 苯乙双胍：降糖灵、苯乙福明,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day 最大剂量 2.5g/day,27,增加外周糖的利用,改善 细胞功能,Adipose tissue,Muscle,Liver,Pancreas,降低肝糖产生,减少游离脂肪酸，降低脂毒性,改善胰岛素抵抗,二甲双胍的降糖机制,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍用药指征,2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS） 对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 对多囊卵巢综合征有益 用于儿童（=10岁，美国FDA，欧盟中国FSDA都批准）,二甲双胍禁忌症,eGFR 45 当天使用任何造影剂 严重的充血性心力衰竭 严重的肝脏疾病和酗酒 休克,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 （与进餐同服可以减少胃肠道的不适） 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖 降低多种心血管危险因素: 脂质异常、 血凝异常、 直接血管作用,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 ( 常用剂量 150-300mg/day ) 伏格列波糖 (常用剂量 0.6-0.9mg/day ),通用名与商品名,阿卡波糖：拜唐平、卡博平 伏格列波糖：倍欣、伏利波糖,35,- 葡萄糖苷酶抑制剂,36,葡萄糖苷酶抑制剂作用机制,小肠腔,纹状缘,小肠壁,淀粉,-淀粉酶,麦芽糖 麦芽三糖 糊 精,葡萄糖,麦芽糖酶,异麦芽糖酶,糊精酶,主动转运,主动转运,被动转运,蔗糖,葡萄糖,果糖,-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人 餐后高血糖的病人 可以和所有口服降糖药物及胰岛素合用 糖耐量异常的病人,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸 收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、 腹泻 个别患者出现肝损害（阿卡波糖）,39,噻唑烷二酮类,罗格列酮,吡格列酮,曲格列酮,O,CH3,O,N,S,N,N,O,O,N,S,N,O,Et,O,CH3,O,N,S,O,O,HO,H3C,CH3,CH3,O,40,噻唑烷二酮类,41,噻唑烷二酮 对2型糖尿病的代谢控制,噻唑烷二酮,肌肉,葡萄糖摄取 VLDL 合成 ,肝,脂肪,Euglycaemia Normolipidaemia,42,格列酮类,提高胰岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，其次是肝脏)，无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成） 合用时可减少促胰岛素分泌剂或胰岛素用量 长期保护细胞功能 用于多囊卵巢综合征治疗 适用于IGT,44,不良反应及注意事项,水肿：与肾小管对水钠重吸收增加有关，补液量较大或与胰岛素合用时，对心功能全患者尤其要注意诱发或加重心衰，NYHA心功级以上禁用 体重增加（1年3kg），主要是皮下脂肪增多 无明显药物相关的肝毒性，但ALT超过正常上限2.5倍 慎用 贫血：可能为血浆容量增加所至 肾功能损害不影响其使用，但注意水钠平衡情况 经前停止排卵的胰岛素抵抗患者，可能会恢复排卵并有怀孕的可能 儿童、孕妇、哺乳妇女不宜使用 不能用于1型糖尿病患者和酮症酸中毒糖尿病患者 与膀胱癌的关系仍不十分明确,肠促胰素类似物和DPP4抑制剂,通用名与商品名,肠促胰岛激素类似物 利拉鲁肽：诺和力 艾塞那肽：百泌达,DPP4酶抑制剂 西格列汀：捷诺维 啥格列汀：安立泽 维格列汀：佳维乐 阿格列汀：nesina（美国上市） 利格列汀；欧唐宁 （美国上市）,肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中 具有关键作用,GIP= 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽; GLP-1= 胰高血糖素样肽 -1。 a 仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. 2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587606.,GLP-1,抑制胃排空a,1,2,减少食物摄入从而降低体重a,2,以葡萄糖依赖性的方式抑制细胞分泌胰高血糖素1,以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1,由回肠和结肠的L细胞释放1,2,GIP,对饱腹感或体重无显著的影响2,不影响胃排空2,以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1,由十二指肠K细胞释放1,2,已在中国上市的GLP-1受体激动剂,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,DPP-4抑制剂 捷诺维(西格列汀) 24小时增强GLP-1,降血糖,DPP-4抑制剂 全球适应证汇总,Data on MSD file,安全性,胃肠道副反应多为一过性,利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结,降糖效果更强,体重减轻,低血糖发生风险低,利拉鲁肽,中等降糖效果,体重变化不大,耐受性好,低血糖发生风险低,西格列汀,患者总体满意度更高,患者总体满意度高,降糖药物在CKD阶段的使用,53,不同降糖药物在CKD阶段的使用剂量调整,Am J Kidney Dis. 2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154. KDOQI Clinical Practice Guidelines and C