瘦肉精的毒性和致突变性研究进展.pdf

广西医 款I 大 学 学 R 报S I 2 0 0 9A ug；26(4)JOURNAL O FG U A N GM E D I C A LU N I V E R S I T YX I 6 6 5 3 瘦肉精的毒性和致突变性研究进展 李羡筠 ( 广西壮族自治区职业病防治研究院南宁5 3 0 0 2 1 ) 关键词 瘦肉精；致突变性 中图分类号：R 9 7 4文献标志码：A文章编号：1 0 0 5 9 3 0 X ( 2 0 0 9 ) 0 4 0 6 5 3 0 3 瘦肉精是盐酸克伦特罗( c l e n b u t e r o lH C I ，C I 。B ) 的俗称， 又名双氯醇胺、氨哮素、克喘宁，是一种人工合成的& 肾上腺 受体激动剂。盐酸克伦特罗是一种呼吸系统药，对支气管平 滑肌作用强而持久，有平喘作用，并促进支气管黏膜排痰，临 床上主要用于治疗哮喘，一般3 0 肛g 对人体就能起作用。2 0 世纪8 0 年代以来，国内外有人发现盐酸克伦特罗具有明显 的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，可使畜禽胴体 瘦肉率增加9 1 6 ，因而美其名为“瘦肉精”，并作为一种 饲料添加剂被大量使用。然而盐酸克伦特罗化学性质稳定， 加热到17 2 才会分解，含残留该药的肉经过1 2 6 油煎 5m i n ，只破坏一半的残留物，而且该药在胃肠道吸收快，人或 动物食用后1 5 2 0r a i n 即起作用。2 3h 血浆浓度达到峰 值，作用维持时间持久。自从瘦肉精残留的食品安全事件在 欧美频频发生，克伦特罗已被各国禁止作为生产促进剂使 用。但目前瘦肉精的非法使用现象依然存在。由于瘦肉精 的半衰期长，在体内代谢缓慢，可能影响母体中胎儿的发育。 因此，近年来其毒性作用及远期危害越来越引起人们的关 注。 1 瘦肉精的理化性质 瘦肉精( 盐酸克伦特罗) 的化学名称为旷 ( 叔丁氨基) 甲 基 一4 一氨基一3 ，5 - - - 氯苯甲醇，分子式C ，2H 。C 1 ：N 2O H C l ，呈 白色或类白色的结晶粉末状，无臭，味微苦，化学性质稳定， 熔点1 7 4 1 7 5 ，易溶于水、乙醇，微溶于丙酮，不溶于乙 醚。1 9 6 4 年在美国首次合成并获专利。盐酸克伦特罗的化 学结构和药理性质类似于肾上腺素和去甲肾上腺素，可选择 性地作用于r 受体，引起交感神经兴奋。 2 瘦肉精的毒性 2 1 瘦肉精的急性毒性：瘦肉精对大鼠和小鼠急性毒性属 于中等程度。其经口I ，D 5 。分别为1 4 7m g ( k g B W ) 和1 2 6 m g ( k g B W ) ，给药后约5m i n 动物出现呼吸困难、瘫软和 抽搐等症状，死亡发生较快。对狗的急性毒性相对较低， 经口L D 5 0 为4 0 0 8 0 0m g ( k g B W ) 。P a r e n t a l 染毒时毒性 * 基金项目：广西壮族自治区卫生厅医药卫生科研项目( N o Z 2 0 0 7 1 0 5 ) 收稿日期：2 0 0 7 一1 0 - 1 6 更强，静脉用药L D 5 。为3 0 8 5m g ( k g B W ) 。主要中毒症 状为昏迷、心动过速、强直性阵挛性抽搐 “。B r o c k w a y 等 4 观察到牛服用盐酸克伦特罗1h 后心率明显增加，其他研究 者也观察到同样的结果 5 。 2 2 瘦肉精的短期毒性：短期毒性主要以心肌损伤为指标， 大鼠和小鼠的3 0d 喂养试验结果表明，其最大无作用剂量 ( N O E l ，) 分别为2 5m g ( k g B W ) 和1 0r a g ( k g B W ) 。 重复染毒的主要症状为心动过速，较高剂量时则发生心肌坏 死。在对猕猴进行为期2 6 周的研究中，对心肌的N o E L 为 2 5g g ( k g B W ) 3 。严蕾等 6 以1 0 、5 0 、1 0 0 肛g k g3 个剂 量的盐酸克伦特罗对大鼠进行3 0d 灌胃染毒，发现中、高剂 量组肝、肾脏器系数明显减小，但心、脑、脾及其他脏器并没 有出现这样的结果，可能与盐酸克伦特罗在肝、肾中有更大 量的残留而造成蓄积毒性有关。I l l e r a 等门1 经口给予大鼠1 m g k g 盐酸克伦特罗连续4 5d ，发现肾上腺脏器系数明显增 大，病理显示肾上腺皮质激素细胞增生，说明长期服用克伦 特罗会导致肾上腺分泌功能过度，对机体产生不利影响。 2 3 瘦肉精的蓄积毒性：贾强等 2 1 以1 2 6 、1 8 9 、2 8 9 ， 4 2 8 、6 3 0m g k g 剂量的盐酸克伦特罗，采用剂量递增蓄积 系数法进行2 0d 染毒试验，结果蓄积系数K 一5 2 6 ，属轻度 蓄积性。 3 瘦肉精的致突变性 近年来，对瘦肉精的致突变性有一些报道，人们利用体 外测试系统和动物实验检测克伦特罗的致突变作用和遗传 毒性，其结果不尽一致。梁晓芸等 8 1 采用F l i n t 、R e n a u l t 等建 立并加以改进的胚胎肢芽细胞微团培养系统预测、评价克伦 特罗的致畸作用及细胞毒性作用。结果显示。其I P s o ( 半数抑 制增殖浓度) 为0 3 4 肛g L 、I D s o ( 半数抑制分化浓度) 为0 0 9 , u g L 、I P 。i D 5 。比值为3 7 8 ，表明盐酸克伦特罗对大鼠胚胎 肢芽细胞增殖、分化有明显的抑制作用，也是一种细胞毒性 物质，但是否具有致畸性尚不能下结论。有报道称，瘦肉精 可导致猪染色体畸变，应用剂量越高畸变率越高，出现染色 单体畸变和染色体型畸变，诱发恶性肿瘤，并认为对人体也 会导致相似的结果 9 。贾强等 2 以1 2 5 、2 5 0 、5 0 0m g k g 3 个剂量的盐酸克伦特罗，对小鼠分别进行骨髓多染红细胞 微核试验和睾丸初级精母细胞染色体畸变试验，结果表明对 万方数据 广西医科大学学报2 0 0 9A u g ；2 6 ( 4 ) 微核率、染色体畸变率均无明显影响。另外，据德国B o e h r i n g e rI n g e l h e i mV e t m e d i c aG m b H 提供给世界卫生组织 ( W H O ) 的试验资料介绍：L e h m a mH 给已怀孕的大鼠在临 产前6 1 5d 口服0 0 4 、0 2 、1 0m g ( k g B W ) 盐酸克伦特 罗，K a s tA 等给已怀孕的大鼠在l 临产前9 1 4d 口服0 0 1 、 1 、1 0 、1 0 0m g ( k g B W ) 盐酸克伦特罗，结果母鼠均出现明 显的毒性症状，表现为虚弱、敏感、阴道出血，母鼠和仔鼠体 重减轻，1 0m g k g 以上剂量组的胎鼠畸形率明显增加，畸形 包括脑积水、全身水肿、脐带突出( 成疝) 、无眼、肋骨变形、椎 骨裂等；K a s tA 等给l o 只已怀孕的兔子在临产前6 1 8d 口服0 0 1 、1 、5 0m g ( k g B W ) 盐酸克伦特罗，最高剂量组的 母兔体重减轻、食料减少，胎儿体重减轻、畸形率增加( 腭裂 和骨性联合) 、成活率下降。K i r k l a n d 进行了试管内人淋巴 细胞分析，当盐酸克伦特罗含量大于5 0 0m g L ，出现了染色 体畸形。 1 9 8 3 年国际环境诱变剂和致癌物防护委员会( I C P E M C ) 提出以下5 类遗传毒作用终点：D N A 损伤与修复、D N A 断 裂、基因突变、D N A 重组和染色体结构异常、非整倍体和多 倍体n “。根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作 用终点的不同。在检测化学物的诱变性时，应当进行一系列 的试验，即至少选择分别能检出上述遗传毒作用终点的一组 试验( 采用组合试验的方法或成套试验) ，而不是仅仅用单个 或一两个试验。盐酸克伦特罗是否对机体遗传物质产生影 响需要对其进行多项致突变试验才能作出判断。 4 瘦肉精对动物机体的影响 瘦肉精对心血管系统的作用较为明显。H o f f m a n 等口1 发现。一次性摄入克伦特罗过大，可激活机体的N a + - K + A T P 酶。使K + 进入细胞内引起血钾降低，发生低血钾症，从 而导致心律失常。F e m m e r 等 1 幻给予麻醉的狗连续静脉注 射盐酸克伦特罗1 2 5 肛g k g 剂量，心率增加1 8 ，血压升高 4 4 ，增加心脏容积4 3 ，降低外周阻力3 0 。 瘦肉精对免疫系统也有一定的影响。S p e n c e r 等u 纠给予 绵羊( 共1 0 只) 4 0 0 肛g k g 盐酸克伦特罗连续5 周，另设对照 组，两组均采用生长激素释放抑制因子( S R I F ) 一卵白蛋白复 合物刺激产生抗S R I F 的抗体，结果对照组均产生抗S R I F 的 抗体。而盐酸克伦特罗组有9 只未产生该抗体，表明盐酸克 伦特罗对体液抗体的产生有抑制作用。严蕾等n 1 的研究也 有类似的结果。 G i r a r d i 等 1 4 1 对长期服用克伦特罗的牛进行调查。多次 观察到雌性动物牛殖系统功能的改变，其中最具代表性的是 子宫和阴道中黏液的不正常收集，并伴随微囊卵巢和子宫内 膜显著扩张，同时观察到子官雌激素受体和孕激素受体显著 增加。R eG 等 I 朝给予小鼠5 0 肛g k g 盐酸克伦特罗连续2 l d ，发现小鼠子宫雌激素受体浓度显著升高。 克伦特罗作为B ：肾上腺素受体激动剂，被某些运动员认 为可能提高运动成绩而滥用，但许多动物实验结果表明，长 期使用克伦特罗对心肌和心脏都会产生有害影响。D u n c a n 等 1 6 研究了克伦特罗对大鼠运动的影响，运动项目分游泳、 踏车和自动轮跑，每个项目再分染毒组和对照组，结果所有 运动项目中染毒组的运动成绩都比对照组减少。S u z u k i 等 1 7 1 对大鼠经口给予克伦特罗连续1 0d ，结果肌纤维平均截 面积显著增加，左心室的静脉毛细血管密度减少，增加了肌 肉中氧的扩散距离，导致肌肉运动耐力降低。 5 瘦肉精对人的毒性 人类食用超过盐酸克伦特罗残留限量的肉及其制品后， 会发生急性中毒，其毒性反应因剂量和因人而异。一般食用 1 5m i n 至6h 出现症状，症状可持续9 0r a i n 至6d 。通常表 现为面色潮红、头痛、头晕、乏力、胸闷、心悸，四肢、脸、颈部 骨骼肌震颤，特别足原有心律失常的病例会引起心室早搏、 S T 段与T 波幅压低。还可引起代谢紊乱，产生酮体，对糖尿 病病人可发生酮中毒或酸中毒。对心律失常、高血压、青光 眼、糖尿病、甲状腺机能亢进、前列腺肥大等疾病的患者更容 易产生急性中毒症状” 。陈志强| 19 l 报道了3 例因食用猪肉 中残留有瘦肉精的急性中毒病人，临床症状典型。以交感神 经系统兴奋性增高为主要表现，并在患者血、尿中检出较高 含量的瘦肉精。 综上所述。关于瘦肉精对机体的毒件作用，虽然进行过 比较多的研究，但更多的是集中在近期毒性效应上，对其远 期毒性效应尤其是致突变方面的研究还比较少，所报道的资 料不多。近些年，不法饲料供应商采用瘦肉精与饲料分开销 售、地下交易等手法，将盐酸克伦特罗非法流向养殖企业；个 别养殖企业直接购买盐酸克伦特罗原药自行配制，由于添加 量不准确或不均匀，造成在饲料中超量使用，增加了瘦肉精 在肉产品中的残留风险，其毒性作用会更大，危害更严重。 因此，结合对我国肉产品中瘦肉精残留量的分析，进一步开 展其毒性研究具有较为现实的意义。 参考文献： 1 3 杨诗兴应用盐酸克伦特罗作饲料添加剂饲喂家畜对 消费者的安全问题E J 动物营养学报，2 0 0 1 ，1 3 ( 3 ) ： 1 4 1 8 2 贾强，张振玲，王筱芬。等盐酸克伦特罗的急性毒性 和致突变试验 J 毒理学杂志，2 0 0 5 ，1 9 ( 1 ) ：7 5 7 6 3 张园园克伦特罗的毒性作用及其中毒机制 J 卫生 研究。2 0 0 2 ，3 1 ( 4 ) ：3 2 8 - 3 3 0 4 B r o c k w a yJ M 。M a cR a eJ C ，W i l l i a m sP E S i d ee f f e c t s o fc l e n b u t e r o la sr e p a r t i t i o n i n ga g e n t J V e tR e c ， 1 9 8 7 ，1 2 0 ( 1 6 ) ：3 8 1 3 8 3 5 E i s e m a n nJ ，I l u n t i n g t o nG B E f f e c t so fd i e t a l yc l e n b u t e r o lo nm e t a b o l i s mo ft h eh i n d q u a n e r si ns t e e r J J A n i ms c i ，1 9 8 8 ，6 6 ：1 0 5 1 0 7 6 严蕾。孙高峰，杨洁峰，等“瘦肉精”危害的实验研究 J 疾病控制杂志，2 0 0 5 9 ( 6 ) ：5 9 6 - 5 9 9 7 I l l e r aJ C ，S l v a nG ，B l a s sA ，e ta 1 T h eE f f e c t so fC l e n 万方数据 李羡筠瘦肉精的毒性和致突变性研究进展 6 5 5 b u t e r o lo nA d r e n a lF u n c t i o ni nR a t s J A n a l y s t ，1 9 9 8 ， 1 2 3 ( 1 2 ) ：25 2 1 - 25 2 4 8 3 梁晓芸。袁立懋，张全新盐酸克伦特罗体外抑制大鼠 胚胎肢芽细胞增殖和分化的研究 J 3 中国职业医学， 2 0 0 5 ，3 2 ( 5 ) ：3 8 - 3 9 9 田纯见，彭聪，尹锦霞，等克伦特罗与肉品卫生 J 肉品卫生，2 0 0 0 ，1 9 6 ( 1 0 ) ：2 9 3 1 1 0 孟紫强环境毒理学 M 北京：中国环境科学出版 社，2 0 0 0 ：5 9 7 5 1 1 H o f f m a nR J ，H o f f m a nR S ，F r e y b e r gC L ，e ta 1 C l e n b u t e r o li n g e s t i o nc a u s i n gp r o l o n g e dt a e h y c a r d i a ，h y p o k a l e m i a ，a n dh y p o p h o s p h a t em i aw i t hc o n f i r m a t i o n b yq u a n t i t a t i v el e v e l s J JT o x i c o lC l i nT t o x i c o l ， 2 0 0 1 ，3 9 ( 4 ) ：3 3 9 - 3 4 4 1 2 F e m m e rK ，H e e rS Z u rK a r d a l e nU n dH a mo d y n a m i s e h e nN e b e n w i r k u n gD e sB e t a2 一a d r e n e r g e n J B r o n e h o l y t i c u ms c l e n b u t e r o l ( C o n t r a s p s s m i n ) P h a r a z i e 。 1 9 8 2 ，3 7 ( 8 ) ：5 8 4 5 8 6 1 3 3S p e n c e rG S ，O l i v e rM H S u p p r e s s i o no fI m m u n eR e - s p o n s ei nL a mb sD u i n gT r e a t m e n tw i t ht h eB e t a - a d r e n e r g i cA g o n i s tC l e n b u t e r o l J A n mS c i ，1 9 9 6 ，7 4 ( 1 ) ： 广西医科大学学报2 0 0 9A u g ；2 6 ( 4 ) 1 5 1 一1 5 3 1 4 G i r a r d iC 。B a d i n oP ，R eG ，e ta 1 S t a t or e c e t t o r i a l e e r e p r t ia n a t o n o e di s t o p a t o l o g i c id e lt r a t t og e n i t a l e f e m m i n i l ei nv i t e l l iac a m eb i a n c a J A t t iS o cI tB u i a - t r i a ，1 9 9 0 。2 2 ：3 5 7 - 3 6 7 1 5 3R eG ，B a d i n oP ，D a c a s t oM ，e ta 1 E f f e c t so fL o n g - t e r m A d mi ni s t r a t i o no fC l e n b u t e r o li nm a t u r eF e m a l eR a t s J - I A mJ V e tR e s ，1 9 9 3 ，5 4 ( 3 ) ：4 3 8 4 4 2 1 6 D u n c a nN D ，W i l l i am sD A D e l e t r i o u se f f e c t so fc h r o n - i cc l e n b u t e r o lt r e a t m e n to ne n d u r a n c ea n ds p r i n te x e r c i s ep e r f o r m a n c ei nr a t sc l i n i c a l E J S c i e n c e ，2 0 0 0 ，9 8 ： 3 3 9 3 4 7 1 7 S u z u k iJ ，B a oM E f f e c t so ft h ep 2 一a d r e n e r g i ca g o n i s t c l e n b u t e r o lo nc a p i l l a r yg e o m e t r yi nc a r d i a ca n ds k e l e t a l m u s c l e si ny o u n ga n dm i d d l e - a g e dr a t s J A c t aP h y s i o lS c a n d ，1 9 9 7 ，1 6 1 ：3 1 7 - 3 2 6 1 8 李汉帆，朱建如瘦肉精的危害与食品安全 J 公共 卫生与预防医学，2 0 0 5 。1 6 ( 1 ) ：2 8 3 0 1 9 陈志强急性瘦肉精意外中毒3 例 J 广西医科大学 学报，2 0 0 3 ，2 0 ( 2 ) ：2 8 9 颅内浆细胞肉芽肿1 例报告及文献复习 方华盛 ( 广西医科大学第九附属医院放射科北海5 3 6 0 0 0 ) 关键词颅内；浆细胞肉芽肿；诊断 中图分类号：R 7 3 9 4 1文献标志码：B文章编号：1 0 0 5 9 3 0 X ( 2 0 0 9 )