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文档简介

非甾体类抗炎药性胃肠道损害 NSAID-related gut damage,医院,概 述,NSAID,水杨酸类,乙酰苯胺类,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,芳基乙酸类,芳基丙酸类,昔康类,解热作用,镇痛作用,消炎、 抗风湿作用,结构式 药理特点,抑制PG,NSAID 临床应用领域,短期服用: 缓解各种疼痛、发热、普通感冒、急性肌肉骨骼疾病等。 长期服用: 风湿病、骨关节炎、原发性痛经等。 心脑血管疾病、老年痴呆、结肠癌的预防。,全世界服用NSAID:3500万人/d。 流行病学调查:5-50%有消化不良的表现。 就诊:30%;需住院治疗:1.3%,死亡率0.11%-0.22%。 NSAID的应用呈现上升趋势;治疗进展不大。,胃肠道(20%),肝(5%),胃肠道是NSAID副作用的主要发生部位。 胃肠道是NSAID致命性副作用的常见器官。,发病机理,NSAID,增加粘膜下血管内白细胞粘附。,离子捕获 H+反渗,间接作用,直接作用,换制环氧合酶(COX) (Cyclooxygenase),吸收入血,肠道接触,全身作用,肠肝循环,局部毒性,离子捕获,+,+,脂溶性的NSAIDs 低pH下的NSAID,氧化磷酸化解偶联 抑制电子传递 消耗ATP,通透性增加,局部炎症反应,细胞完整性和细胞间完整性破坏,前列腺素E2合成减少,花生四烯酸,COX1,COX2,PGG2,PGH2,PGE2,其它产物,细胞膜磷脂,PGE2异构酶,结构型 生理性,诱导型 炎症、肿瘤,X,X,PGE2的胃粘膜保护,PGE2,胃粘膜上皮细胞,粘液、HCO3-,粘膜下血液增加,直接细胞保护作用,H+和其它损伤因素,X,NSAID相关性胃肠道损害,1、胃和十二指肠,3、大肠、肛管,4、食管,2、小肠,NSAID相关性胃、十二指肠损害,NSAID相关性胃、十二指肠损害的两种类型,急性(1-2W),慢性(4W),胃窦、体粘膜红斑,表浅糜烂,粘膜下出血。,胃窦糜烂、溃疡 十二指肠溃疡、糜烂,小(3-5mm)、浅,大、深,局部作用,pH相关,全身性,PG相关,快、无瘢痕,慢、易发生并发症,60-100%,5-30% 比其它人群高10-30倍。,胃 病 在病因作用引起的胃粘膜病变。 主要表现为上皮损伤及上皮细胞再生。 没有局部胃粘膜炎症或炎症很轻。,NSAID胃病,粘膜损害特征 多发性胃、十二指肠粘膜糜烂、溃疡。 粘膜活检无炎性细胞浸润。 40-60%发生在用药后的头三个月内。,NSAID胃病,粘膜表浅病变:糜烂。,NSAID溃疡,NSAID相关性胃十二指肠损害,NSAID胃病,NSAID溃疡,并发症,粘膜表浅病变:糜烂。,并发症,临床表现,最常见的是消化不良症状(约60%) 上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。 NSAID相关性胃溃疡:10-40%;十二指肠溃疡:5-15%。,19% 表现为非溃疡性消化不良。 严重时可有腹痛。老年病人有时仅以缺铁性贫血就诊。 大多数没有症状,症状与胃镜下所见不一致。,并 发 症,主要为上消化道出血、穿孔及梗阻,esp. 出血和穿孔。 NSAID使溃疡穿孔的危险性增加5 8 倍, 使溃疡合并出血的危险性增加3 5 倍。 大多数无临床症状,而无症状的NSAID溃疡更易并发出血、穿孔。 致命性胃肠并发症可能是胃肠粘膜损害的首发表现。,长期用药者 溃疡发病率:GUDU。 有出血、穿孔等并发症的溃疡50%以上为DU。 并发出血原因: NSAID溃疡、胃粘膜糜烂。 原有的无症状溃疡、息肉、憩室。,NSAID相关性胃肠道损害,1、胃和十二指肠,3、大肠、肛管,4、食管,2、小肠,占NSAID胃肠道不良反应中的40%。 服用非选择性NSAID的类风关病人中,0.9%出现严重小肠并发症。 服选择性NSAID的病人,胃肠道不良反应可减少46%。,NSAID相关性小肠病变,小肠病变 糜烂、溃疡、出血、肠腔狭窄和穿孔等。 很难获得组织结果。 小肠穿孔多由NSAID缓释片引起。,主要临床表现,腹痛、黑便、便血或隐性出血。 小肠狭窄或穿孔。 腹泻、吸收不良、贫血、蛋白丢失性肠病等。 一项流行病学资料提示,26%的NSAID服用者大便隐血阳性。,糜烂、出血,小肠溃疡,狭窄,点片状红斑,红点,非特异改变,淋巴管扩张的白点; 纵行糜烂, 阿扶它样溃疡,白色瘢痕; 出血; 膜状狭窄,各种形态及深度的溃疡,常规检查:贫血,低蛋白血症,隐血阳性等。 小肠通透性检查: 内镜检查:黏膜水肿,局灶性或弥漫性充血,红斑,糜烂,溃疡或阿扶他溃疡, 肠腔狭窄或出血。,NSAID相关性胃肠道损害,1、胃和十二指肠,3、大肠、肛管,4、食管,2、小肠,大肠、肛管病变,NSAID性大肠、肛管病变少见。 结肠炎、直肠炎: 类似炎症性肠病的表现:溃疡、出血、狭窄、梗阻、穿孔或憩室穿孔。,直肠栓剂:其中10-30%的病人有直肠疼痛、肛门坠胀、水样泻。 所有NSAID,包括低剂量阿司匹林都可引起这些病变。,NSAID相关性胃肠道损害,1、胃和十二指肠,3、大肠、肛管,4、食管,2、小肠,消化道其他部位损伤,NSAID食管损伤少见,急性食管粘膜损伤更少。 长期应用NSAID可致食管损害 食管炎、食管溃疡。 严重者可造成食管狭窄。,NSAID性胃肠道损害的相关问题,NSAID使用几小时至几天, 就可致胃粘膜形成瘀点、糜烂。 大约1 周或更长时间导致急性溃疡。 停药后几天对血小板及粘膜前列腺素合成的抑制作用仍存在,而小肠损害可能持续6月-12月。,1、NSAID的用药疗程,内镜资料显示: 服用NSAID初始3 个月内, 有10% 20% 的患者发生GU , 4% 10% 发生DU。 溃疡发生的危险性在NSAID用药初始1个月内最高。,NSAID的使用随疗程延长危险性降低。 有证据显示, 重复应用NSAID后,约90% 的人会出现不同程度的胃粘膜适应性, 使粘膜损伤逐渐减轻。 可以产生适应性的NSAID 阿司匹林、依托度酸、萘普生、双氯芬酸等。 且不同药物产生的胃适应能力亦不相同, 以萘普生较弱。,2、NSAID的用药剂量与剂型,NSAID的胃肠道毒性作用呈剂量依赖关系。 大多数NSAID在中、低剂量应用时, 其OR 在2 4 之间。 30mg/d 的阿司匹林仍可导致胃肠出血。,英国一项大宗研究显示 目前所有的阿司匹林的用法都可引起溃疡。 与阿司匹林的剂型无关:缓释片、肠溶片、普通剂型。 缓释片、肠溶片引起的小肠损伤多发于远端小肠。,3、NSAID的用药种类,药理学上分类相同的NSAID,在胃肠道具有完全不同的相对危险程度。 急性粘膜损伤在非阿司匹林类NSAID较少见, 且出现较晚。 慢性粘膜损伤在阿司匹林及非阿司匹林类NSAID均较常见.,主要与其对环氧合酶(COX) 1、2的抑制作用不同有关。 倾向于抑制COX-1的NSAID风险更高,如阿司匹林。 倾向于抑制COX-2的NSAID危险性较低,如萘丁美酮(昔康类)。,不同NSAID胃肠毒性作用不同原因:,特异性抑制COX-2的NSAID安全性最大:塞来昔布、罗非昔布等。 与NSAID的局部毒性作用不同有关:阿司匹林可在数分钟后引起胃粘膜上皮细胞剥落。,4、年龄与胃肠损害,Hallas 等报告, 多变量分析显示每增加1 岁, NSAID相关性胃肠道并发症的危险增加4%。 NSAID相关性胃肠损害中,60 岁以上者占40%左右。,老年人服用NSAID的机率更高: 英国处方药NSAID病人资料显示,60 岁以上者占15%。 上消化道出血的患者中,服用NSAID的病人年龄明显高于普通上消化道出血者。,可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性差,影响溃疡愈合、止血。 血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低,使NSAID在体内蓄积,增加毒性。 老年人的NSAID相关性溃疡常为无痛性。,5、幽门螺杆菌感染与NSIAD胃肠损害,(1)、Hp与NSAID之间没有协同作用 服NSAID者,HP感染率(31%)低于非用药者(59%)。 NSAID溃疡并出血者,HP的检出率(7%)低于非NSAID溃疡组(43%)。,长期服用NSAID的类风关患者,HP的存在与粘膜损伤的严重程度无关。 根除HP并不能防止NSAID溃疡的复发, 反而可能明显延缓溃疡的愈合。,(2)、Hp和NSAID之间有协同作用 Hp可使NSAID性胃病出血危险性增加(高于非感染者2倍) 反之,NSAID可加重Hp相关性胃炎, 增加PU及其并发症的发生率。,(3)、后期有协同(4w) Hp感染随病程处长,可加重NSAID性胃病。 在发病早期,由于Hp炎症引起的胃粘膜血流增加和NO增多,使重这种协同作用减弱。,NSAID性胃肠损害的治疗,去除危险因素,停用NSAID。 NSAID性胃病(12周) H2-R阻滞剂的经验性治疗:(e.g.,西米替丁400mg,雷尼替丁150mg ,法莫替丁20mg, bid),PPI (奥美拉唑20 mg; 兰索拉唑 30 mg; 雷蓓拉唑20 mg; 潘多拉唑 40 mg,qd)。 个体化治疗。 米索前列醇疗效并不优于PPI或H2RA 。,Hp阳性 有溃疡病史者,应同时根除Hp. 活动性PU,可停NSAID。 2倍量H2-R阻滞剂治疗,睡前顿服。 PPI(同上)。 活动性溃疡,不能停NSAID。 无论Hp阳性否,PPI维持治疗(同上)。,5、NSAID性肠病 停用NSAIDs是最根本的措施。肠腔有狭窄的可行扩张治疗。 抗生素对NSAIDs溃疡的愈合是肯定的:四环素,甲硝唑,卡那霉素,新霉素,杆菌肽。,牛初乳可预防和减轻吲哚美新引起的小肠粘膜通透性增加,减轻实验性小鼠的NSAID小肠损伤。 益生菌:在人体不确定,甚至有实验在大鼠肠道观察到它加重了NSAIDs的损伤。 柳氮磺胺吡啶对减轻肠道通透性有肯定作用。 米索前列醇。 内镜治疗、外科治疗:发生并发症经内科治疗无效时。,NSAID胃肠损害的预防,NSAID性胃肠道损害的危险因素 1. 肯定危险因素 高龄 (呈线性正相关, 60) 。 既往有溃疡病史,肝肾功能不全者。 合用糖皮质激素。,合用抗凝药。 大剂量NSAID或多种NSAID合用。 严重全身性疾病 2. 可能危险因素 合并Hp感染 吸烟或饮酒,需长期服NSAID者。 选副作用较轻的药物如布洛芬(芬必得) 。 选择性COX-2 抑制剂。 单一用药或小剂量服用,缩短用药时间。 与PPI或米索前列醇合用。 合并使用米索前列醇(200ug, tid).,合并使用PPI(单剂量)。 HP与NSAID的相互作用迄今尚未定论。 有高危因素者常规检测HP,阳性时宜予根除治疗。 同时仍需予常规药物预防治疗。,其它措施 避免

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